[MÚSICA] [MÚSICA] Hola a todos y todas. Soy el doctor José MarÃa Miró del Hospital ClÃnico de Barcelona. La clase de hoy se titula luces y sombras en el tratamiento de la Covid-19, porque realmente hemos tenido en estos nueve meses de pandemia muchas dificultades para encontrar los mejores tratamientos antivirales y antiinflamatorios. Este es el Ãndice de mi presentación. Les hablaré al principio de las dificultades para identificar los trabajos que se han hecho correctamente, y luego actualizaremos el tratamiento antiviral, antiinflamatorio y la prevención, la profilaxis, del SARS-CoV-2, para acabar con unas consideraciones prácticas que me gustarÃa que se llevasen a casa. Miren, si ponen en Pubmed la palabra Covid-19 y clican, pues hace unos dÃas habÃa más de 70000 publicaciones en los últimos nueve meses. Por tanto es una pandemia de información la que hemos recibido sobre distintos aspectos de esta enfermedad, y que tenemos que leer, tratar de digerir y tratar de encontrar los estudios más importantes para esta enfermedad. Pero aparte de esta pandemia de publicaciones en Pubmed, pues hay servidores como estos de la universidad de Yale, MedRxiv y el BioRxiv, que hacen publicaciones, you lo avisan, que no están revisadas por pares, y son miles, cualquier autor tiene un estudio y lo puede colgar en estos servidores. El problema es que muchas de estas publicaciones pre impresas no llegan a publicarse a una revista clásica nunca, por tanto, hay que ir con mucho cuidado y hay que interpretar de forma adecuada todos estos estudios. Y you para acabar con el cómo de la información, lo que podemos ver es que tanto instituciones académicas como el Recovery, como compañÃas farmacéuticas como Regeneron, muchas veces lanzan los resultados de sus estudios antes de enviarlos a publicar. Es decir, que tenemos que estar atentos a todos los canales de información porque podemos tener estudios importantes publicados, como en notas de prensa, en servidores preprint o realmente publicados en revistas de revisión por pares. Toda esta información ha sido una dificultad, ha adicionado más para optimizar el tratamiento de nuestros pacientes. Miren, en esta diapositiva pueden ver los antivirales y antiinflamatorios que se utilizaron en Cataluña durante la primera ola, y sÃ, sÃ, y cloroquina, tocilizumab, lopinavir y tonavir, se dieron miles de dosis, y los dimos fuera de ficha técnica, ¿por qué? Porque habÃa datos in vitro o datos en frente otro Coronavirus como el SARS o el MERS, que nos indicaban que podÃan tener cierta utilidad. Y por tanto, como nuestros pacientes se morÃan y tenÃamos fe y esperanza en estos estudios in vitro, los dimos, pues por toneladas, y la verdad es que al final, cuando se han hecho los ensayos clÃnicos de forma adecuada, hemos tenido muchas decepciones y si esta gráfica continuara, verÃamos que ahora prácticamente lo único que damos es Remdesivir. Yo le recomiendo este rastreador, hay dos revistas, hay dos publicaciones generales, como es el New York Times, y el Financial Times, que tienen secciones de Covid-19 muy interesantes. Y el New York Times nos da informaciones epidemiológicas de los últimos estudios, tiene un rastreador de tratamientos y de vacunas que realmente son muy recomendables, son artÃculos muy serios. Pues bie tenemos 22 medicamentos que se están dando par tratar el Cornovarius, pero solo uno está aprobado por la FDA, y solo dos están ampliamente utilizados. De hecho, si miramos qué medicamentos se han aprobado por la FDA o por la EMA, pues solamente tenemos estos cuatro. Estos cuatro que están aquÃ. El remdesivir, aprobado por ambas agencias, el plasma de convaleciente por la FDA, los anticuerpos monoclonales también por la FDA, y you aprobados por todas las sociedades pues médicas, el uso de dexametasona y otros corticoides para el tratamiento de insuficiencia respiratoria asociada a la Covid-19. Otra cosa que hemos aprendido muy bien, es a caracterizar, a reconocer la historia natural de la Covid-19, y hay tres fases, tres semanas. En la primera fase, lo que predominan son los sÃntomas virales, la fiebre, la tos, y el dolor de garganta, etcétera. Y este es el momento donde hay más carga viral del SARS-CoV-2 en el tracto respiratorio, de hecho, you es muy alta, uno o dos dÃas en la fase pre sintomática, pero disminuye y apartir de los siete, 10 dÃas, es mucho menor. En la siguiente semana, o el paciente mejora, lo que ocurrirá en el 80 por ciento o más de los casos, o el paciente puede desarrollar una neumonÃa con un componente inflamatorio muy importante, con una respuesta inflamatoria muy importante, que se acompaña de una fase pro coagulante. Y lo que hemos reconocido es, desde que el paciente con Covid-19 ingresa en el hospital, tenemos que dar heparina de bajo peso molecular a dosis profilácticas para prevenir trombosis venosas y arteriales. Los antivirales los tenemos que dar precozmente, cuanto antes mejor, idealmente en la primera semana, y luego cuando el paciente desarrolle esta neumonÃa con este sÃndrome inflamatorio, tenemos que dar antiinflamatorios para evitar que acabe el paciente en la UCI, entubado y ventilado. ¿Qué antivirales tenemos? Aquà pueden ver el ciclo viral del SARS-CoV-2 y los antivirales que antes hemos utilizado con más frecuencia, hemos dicho que son la cloroquina y la hidroxicloroquina, que actúan impidiendo la entrada del virus, impidiendo la formación del endosoma. El lopinavir y tonavir que inhibe, en teorÃa, la proteasa del Coronavirus, y luego el Remdesivir el único fármaco, digamos, autorizado, que inhibe la trascriptasa, digamos, la RNA polimerasa, RNA dependiente del Coronavirus. Tenemos otros, mucho más medicamentos en marcha, quizá el plasma y los anticuerpos monoclonales son los más esperanzadores, y los otros están en fases más precoces de dearrollo clÃnico, a excepción del interferon, que habÃa una rama en el Solidarity que demostró que no era eficaz respecto al estándar, standard of care. Miren, la hidroxicloroquina, con la hidroxicloroquina tenÃamos mucha esperanza porque es, como he dicho anteriormente, inhibe la entrada del virus mediada por endosomas. Y aparte de esta actividad antiviral, que es mayor con la hidroxicloroquina, no con la cloroquina, también tiene propiedades antiinflamatorias, reduce la producción de todas las citoquinas pro inflamatorias y por esto se utiliza en muchas enfermedades autoinmunes, como el lupus o la artritis reumatoide. La dosis es, para el SAR-CoV-2, era de 10 a 14 dÃas tal como está indicada aquÃ. Aquà pueden ver su utilidad antiviral, a nivel tiene una dosis inhibitoria a nivel micromolar y también la actividad, digamos, para evitar la sÃntesis a nivel de los monocitos macrófagos de citoquinas pre inflamatoria, por tanto, era una gran esperanza. Y hubo este primer estudio, liderado por un grupo de Marsella que nos abrió los ojos a todos porque aunque el estudio clÃnico incluyó muy pocos pacientes, los resultados eran realmente contundentes. FÃjense en la parte izquierda de la diapositiva, en los pacientes que tomaron hidroxicloroquina, al cabo de una semana, el 70 por ciento habÃan negativizado la carga viral de SARS-CoV-2 en el tracto respiratorio, cosa que solo ocurrió en el 12 por ciento de los casos del grupo control. Y si este tratamiento con hidroxicloroquina se desglosaba entre hidroxicloroquina sola, o hidroxicloroquina con azitromicina, con azitromicina todos los pacientes tenÃan carga vira indetectable en los primeros siete dÃas. Era un estudio espectacular que motivó muchÃsimos ensayos clÃnicos y estudios observacionales, como profilaxis pre exposición, post exposición, tratamiento de la neumonÃa leve y moderada, grave y en paciente crÃtico. El problema es que este estudio no se hizo bien y a la sociedad, a la Sociedad de Enfermedades Infecciosas Francesa lo puso de manifiesto, y el lÃder de este estudio, porque no se ha conformado, confiado, en ningún otro, este investigador de Marsella, ahora está pendiente de juicio. Es un investigador que ha tenido una trayectoria impecable pero que estos resultados que publicó realmente no tenÃan una metodologÃa adecuada. Por tanto, nos pueden desorientar muchÃsimo algunos ensayos clÃnicos si no están bien hechos, si el tamaño muestral no es pequeño y si el diseño no es el adecuado. Luego, ha habido otrosudios de cohortes, la gran base de datos de Surgisphere, que coló en el New England y en el Lancet, estudios observacionales de hidroxicloroquina o cloroquina con o sin macrólidos. Y analizar los mismos resultados que eran espectaculares, se comprobó que esta base de datos no reunÃa los controles de calidad y los editores retrataron ambos artÃculos por fraude de los autores. Por tanto, tenemos que ir con mucho cuidado con esta información, con esta pandemia de información que recibimos en revistas clásicas, en revistas preprint y en notas de prensa. Miren cómo se acaba de mostrar la hidroxicloroquina la falta de eficacia. Aquà pueden ver en ensayos clÃnicos aleatorizados, algunos controlados con placebo, en neumonÃa leve moderada, por tanto, pacientes no hospitalizados, o en pacientes graves crÃticos hospitalizados, cómo la tasa de ingreso hospitalario, o la mortalidad a 28 dÃas era la misma o mayor en la rama de cloroquina con respecto al grupo, al standard of care, o al placebo. Por tanto, además los efectos secundarios eran mayores y todos los ensayos clÃnicos se pararon y ninguna guÃa de práctica clÃnica recomienda en la actualidad el uso de hidroxicloroquina para tratamiento de la Covid-19. ¿Qué ha pasado con lopinavir y tonavir? Pues, más de lo mismo. Aquà tenemos tres grandes ensayos clÃnicos. El primero que apareció en cualquier revista biomédica publicado en el New England, hecho en Wuhan, los otros dos, Recovey, en el Reino Unido, Solidarity de la ONS, con miles de pacientes de la rama activa, y en el grupo control, la mortalidad a los 28 dÃas es la misma. Además, la tasa de efectos adversos, you conocemos el kaletra, fue elevado y la de interacciones muy importantes, y en el Recovery, que además miró si el paciente en sala de hospitalización podÃa prevenir el ingreso en la UCI, tampoco funcionó. Por tanto, ninguna agencia recomienda el uso de kaletra para tratar la Covid-19. Este es el medicamento que estamos utilizando la mayor parte de nosotros, el remdesivir, como he dicho, es un inhibidor de la ARN polimerasa, ARN dependiente. Tiene una gran trayectoria, en estudios in vitro ha demostrado su actividad a nivel microglonar y en modelos animales, de animales pequeños y primates no humanos contra el SARS, el MERS y el SARS-CoV-2, tanto con cepas zoonóticas como epidémicas, y ha demostrado su eficacia como agente terapéutico o agente preventivo. Por tanto, tiene todo desarrollo pre clÃnico para que pudiera tener éxito en el ser humano, y veremos que hay pues algunas dudas. Este es un medicamento que se da a una dosis de carga de 200 miligramos al dÃa, que puede producir hipotensión durante la infusión, hay que ir con cuidado, y luego 100 miligramos diarios durante cinco a 10 dÃas. Se elimina por vÃa renal y por tanto no se recomienda por la potencial toxicidad mitocondrial cuando el filtrado gonoideal está por debajo de 30 mililitros por minuto. Tiene relativamente pocos interacciones fármacocinéticas y es relativamente seguro. Este es el gran ensayo clÃnico que ha hecho que la FDA y la EMA lo aprobaran. Es un ensayo clÃnico de tratamiento adaptativo del Covid-19, la ACTT 1, realizado por los institutos nacionales de salud americanos, en los que 1000 pacientes se aleatorizaron a remdesivir versus placebo, por tanto, es un ensayo clÃnico enmascarado, es el diseño perfecto. El DSNB paró el estudio porque la rama remdesivir se acompañaba de beneficio clÃnico, se reducÃa en un 33 por ciento el tiempo de recuperación de los pacientes, que pasaba de 15 dÃas a 11 dÃas. Este estudio como se paró de forma precipitada, no llegó a encontrarse datos de mejorÃa en la mortalidad, aunque en la rama de remdesivir era del 8 por ciento versus 11,6 por ciento en la rama placebo, pero esta diferencia no era estadÃsticamente significativa. Como he dicho anteriormente, en mayo y en junio se aprobó en base a este ensayo clÃnico el uso de remdesivir para la Covid-19 por la FDA y la EMA. La gran discrepancia nos viene ahora, porque la ACTT demuestra beneficio y el Solidarity que se publicó esta semana en el New England demuestra ausencia de beneficio, analizado con la variable principal que es mortalidad a 28 dÃas. Vean que la rama de standard of care versus la rama remdesivir tiene la misma mortalidad a 28 dÃas. Y por tanto, la OMS, lógicamente es un ensayo clÃnico suyo, dice que no recomienda el uso de remdesivir para Covid-19, y a nosotros nos plantea una gran pregunta, ¿tenemos que dar o no dar remdesivir? En esta frase shakesperiana, that's the question. Pues, vamos a tratar de analizar un poco más estos dos ensayos clÃnicos. Miren, a la izquierda bueno, en esta diapositiva están los datos de remdesivir, estratificadas por distintas variables, pero vamos a mirar dos. Uno es, qué beneficio tienen cuando se da de forma precoz, durante los primeros 10 dÃas, o se da en la fase cinco. Los pacientes basalmente se estratificaron dependiendo la gravedad por distintas fases, y la fase cinco son pacientes que requieren oxigenoterapia de bajo flujo, unas lentillas nasales, un [INCOMPRENSIBLE] 28 por ciento, quizá con reservorio. [INCOMPRENSIBLE] en estos dos grupos, tratamiento precoz y fase cinco, fÃjense cómo las curvas y sus intervalos de confianza no se solapan. El remdesivir se acompaña de una mejorÃa clÃnica más rápida de los pacientes, ¿Qué pasa en el Solidarity? Y lo comparamos con remdesivir. El problema del Solidarity es que une las fases cinco y seis. Miren, el ACTT demuestra, como pueden ver, que en la fase cinco el remdesivir se acompaña de una mejorÃa de casi un 70 por ciento, pero en la fase seis, en la fase seis, o en pacientes en la fase siete, que son intubados y ventilados o en ECMO, no es útil. El problema del Solidarity es que demuestra que en el paciente intubado tampoco es útil, tiene el mismo riesgo relativo, pero une los estadÃos cinco y seis, no los ha mostrado desagregados. Y estos estadÃos, aunque hay una tendencia a una mejorÃa, esta no es estadÃsticamente significativa. Si en la publicación final no pueden desagregar estos resultados, nos quedaremos con esta duda, pero hay otros ensayos clÃnicos con remdesivir, algunos también doble ciego, controlados con placebo, que demuestran esta mejorÃa clÃnica, y por tanto, personalmente, yo creo que es un medicamento que se debe dar. El otro gran área de interés, es el tratamiento de la tormenta de citoquinas. La secresión, el factor de necrosis tumoral, interferol y L1 y L6, hace que aparezca un sÃndrome de distrés respiratorio agudo del adulto y que lo alveólos se llenen de membranas hialinas que interfieren en el intercambio gaseoso, y el paciente pues va a acabar intubado y ventilado y puede morirse. Pues, para esto deberemos dar antiinflamatorios, y de todos estos vamos a hablar de dos de ellos. Uno, los corticoides, porque los corticoides salvan vidas, y luego del tocilizumab, por toda una serie de dificultades ahora de si debe indicarse o no. Miren, este es otro ensayo clÃnico, Recovery, realizado en el Reino Unido. Los ingleses tuvieron la sangre frÃa de aleatorizar los pacientes a recibir dexametasona o standard of care, hidroxicloroquina o standard of care, lopinavir o tonavir o standard of care. Pues bien, aquà con dexametasona versus standard of care, globalmente se reduce en tres puntos la mortalidad, hay un 17 por ciento menos de mortalidad en los pacientes que reciben dexametasona, pero en aquellos que están intubados, el beneficio es de 35 por ciento, y en aquellos que requieren oxÃgeno, el beneficio es del 20 por ciento. Es importante resaltar que si el paciente no requiere oxÃgeno, puede ser perjudicial por tanto, solamente debemos dar dexametasona a los pacientes con insuficiencia respiratoria. ¿Qué ocurre con el tocilizumab? Pues también hay otra gran discrepancia. Este es un beta análisis dede estudios observacionales efectuado a más de 20, y el tocilizumab, en estudios observacionales, demuestra que tiene un beneficio en términos de supervivencia. La mortalidad es un 30 por ciento, o casi un 40 por ciento menor en la rama de tocilizumab. El problema es que, el grupo control, es un grupo control digamos, identificado retrospectivamente. Es otra cohorte o se trata de hacer un análisis de propensión, buscando aquellos pacientes que son más similares a aquellos que recibieron tocilizumab al inicio. Por tanto, esto tiene muchas limitaciones. Para saber si un medicamento funciona, lo ideal es que se aleatoricen basalmente los pacientes y si además se hace un ensayo a doble ciego, controlado con placebo, por tanto, enmascarado, que ni paciente ni médico sabe lo que está tomando, su paciente es el que va a dar los datos más observacionales. Pues bien, si en estudios observacionales habÃa un beneficio en ensayos clÃnicos, y you tenemos cinco en Covid grave y Covid crÃtico en la UCI, vemos que el tocilizumab, respecto a placebo, o al standard of care, no reduce la mortalidad. FÃjense que a los 28 dÃas la tasa de mortalidad en la rama de tocilizumab es como mÃnimo igual o superior al grupo control. ¿Cómo podemos entender esta discrepancia? Yo creo que si analizamos algunos de estos estudios, y en particular el ensayo clÃnico EMPACTA, podemos tener una ventana de oportunidad para dar el tocilizumab. Miren, este es un ensayo clÃnico que estaba al tocilizumab en paciente en sala de hospitalización, y el objetivo era que no ingresara en la UCI. Pues bien, en este ensayo clÃnico pueden ver que la administración de tocilizumab redujo en un siete por ciento las tasas de ventilación mecánica o muerte. y eso es un dato tremendamente positivo. Lo que para mà es difÃcil de entender es cómo reduciendo la necesidad de ventilación mecánica no se redujera la mortalidad a 28 dÃas. Y creo que acabar de ver el estudio publicado para tratar de desmenuzar estas diferencias. Por otra parte, este y los otros ensayos clÃnicos y también los estudios observacionales, nos dicen que el tocilizumab es seguro y que la tasa de infección no es mayor que en el grupo placebo o los grupos control. Y you para acabar, dos diapositiva de la hidroxicloroquina. No funciona para tratar pero, ¿y como profilaxis? Pues bien. Se ha dado como profilaxis pre exposición a personal sanitario que trabaja en hospitales en áreas de alto riesgo, con muchÃsimos pacientes Covid, y la idea es tomarlo durante unas semanas o meses para no adquirir el Covid. Y para esto se hizo un ensayo clÃnico a doble ciego controlado con placebo que el [INCOMPRESIBLE] comité de seguridad lo paró por criterios de futilidad porque no reducÃa la tasa de infección en personal sanitario y los efectos adversos eran el doble. ¿Qué ocurre como profilaxis post exposición cuando una persona que no ha utilizado medidas de prevención está expuesto a una persona que está enferma? Pues, hay también dos grandes ensayos clÃnicos que han incluido fundamentalmente personal sanitario y convivientes. El primero de David Boulware, es doble ciego, controlado con placebo, el siguiente, de Oriol Mitjà , de la fundación Lluita par la Sida, es un estudio de classters, aleatorizado abierto, y los dos demuestran, como pueden ver, que no previno el desarrollo de Covid, ni con el diagnóstico definitivo, ni con el diagnóstico de probabilidad. Y la tasa de efectos adversos, aunque afortunadamente eran leves y moderados, era el doble que el grupo placebo o el standard of care. Por tanto, ¿cuáles son las consideraciones prácticas de esta clase? Pues, que estamos ante una pandemia de publicaciones médicas, en revistas clásicas, en servidores de pre impresión y en comunicados de prensa que no siempre se verifican y que tenemos que analizar con mucho detalle y con sentido clÃnico. Que los antirretrovirales como lopinavir y tonavir, y la hidroxicloroquina no nos sirven para tratar ni prevenir la infección por SARS-CoV-2. Que el remdesivir solo o con baricitinib, que es otro antiinflamatorio, es eficaz contra el Covid-19 moderado y grave, y que la dexametasona es el primer medicamento demostrado que reduce la mortalidad de los casos de Covid-19 graves o de pacientes crÃticos. Muchas gracias por su atención. [MÚSICA] [MÚSICA]
