Buenos dÃas a todos. Yo soy José Mateo Arranz, soy hematólogo de la Unidad de Trombosis y Hemostasia del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona. Y os voy a hablar de la profilaxis y tratamiento de las complicaciones trombóticas en la COVID-19. La COVID-19 es una enfermedad causada por el virus SARS-CoV-2, que está emparentado con otros coronavirus como el SARS-CoV-1 y el MERS y con otros que causan resfriados y cuadros de vÃas altas. Los sÃntomas se inician entre los 2 y 14 dÃas después del contacto. El 20 por ciento de los individuos son asintomáticos. El 80 por ciento se recuperan sin tratamiento, pero el 20 por ciento precisa hospitalización, 5 por ciento ventilación mecánica y tienen una mortalidad entre el 2 y el 3 por ciento. Este cuadro resume la evolución de la enfermedad desde que existe el contacto. Existe una primera fase que es como una virasis, tipo gripe, etcétera; que hay una respuesta del organismo a la infección viral y que la mayorÃa de los pacientes la superan y mejoran. Hay una parte de pacientes que entran en una segunda fase, que es cuando hay una afectación pulmonar, una neumonÃa, y esto en algunos pacientes desencadena una respuesta inflamatoria muy intensa que hace que los pacientes empeoren, se agraven, y puedan necesitar cuidados intensivos. Y es en esta fase donde se produce el riesgo más elevado de trombosis. ¿Cómo está la hemostasia implicada en la COVID-19? ¿Y por qué estamos en esta situación en las cuestiones relativas a la trombosis? Ya desde muy al principio, desde febrero, se vio que en los pacientes con COVID, sobre todo en los más graves, habÃa un incremento muy importante de dÃmero-D. También habÃa alteraciones de plaquetas, pero eran menos importantes, aunque sà muy irrelevante en el caso del dÃmero-D. Y se vio, que en los dos supervivientes, el dÃmero-D también era más elevado, habÃa aumento de fibrinógeno, las plaquetas mantenidas, y la antitrombina como marcador de proteÃnas que en las CID normales bajan de nivel, en cambio aquà se mantenÃa bastante estable. Los pacientes con dÃmeros-D elevados tienen peor supervivencia y además, esto a medida que aumenta el ingreso en cuidados intensivos, se manifiesta todavÃa más. A más dÃmero-D, más mortalidad. Hay un metanálisis de hace unos meses en el que se evaluaron ya los datos de muchos estudios que comunicaban niveles de dÃmero-D y que intentaba establecer cuál era el nivel, el "cut-off" a partir del cual podÃa ayudarnos en diferenciar el pronóstico de los pacientes, y más o menos este "cut-off" rondaba los 3.000 en la mayorÃa de los estudios, ya que realmente es una cifra muy informativa para discriminar el paciente que puede ir bien del que no. También, muy al principio y con muy pocos pacientes, se empezó a ver que los pacientes que iban anticoagulados con heparina y que estaban graves con dÃmeros-D elevados, tenÃan mejor pronóstico que aquellos que no recibÃan heparina. Eran muy pocos pacientes, pero esto ya hizo empezar a pensar en las heparinas como que podÃan ir bien en esta situación. De hecho, al principio de la afectación de la COVID-19 en nuestro paÃs, esto es a principios de marzo, como enseguida empezaron a llegar datos del dÃmero-D como marcador pronóstico sobre el 16 de marzo, el 27 de marzo se empezaron a publicar ya cosas sobre las heparinas y el valor pronóstico, y muy poco después, la alta incidencia de fenómenos tromboembólicos en estos pacientes. Es decir, muy poco tiempo con mucha crisis en todos los hospitales empezaron a llegar estas informaciones. ¿Cómo es la coagulopatÃa de la COVID? En la COVID hay signos de activación de la coagulación que son diferentes a los que vemos en la sepsis habitual, porque no hay trombocitopenia prácticamente, hay un menor consumo de factores de coagulación, y el fibrinógeno en general está elevado, que esto no ocurre en las CID; y en cambio sà que hay un incremento muy marcado, muy intenso del dÃmero-D y además es predictivo para evolución adversa. Lo que sucede cuando el virus, el SARS-CoV-2, entra en el organismo, infecta el organismo a través de las vÃas aéreas, es que produce una respuesta inflamatoria de la inmunidad innata que empieza el reclutamiento de células como los monocitos, los linfocitos, y los neutrófilos; que comienzan a liberar citoquinas proinflamatorias. Los neutrófilos liberan también NETs, que son fragmentos de DNA que pueden activar la coagulación. El monocito expresa factor tisular y esto con las citoquinas produce un estado de hipercoagulabilidad muy intenso. Las plaquetas también están hiperactivadas y el propio virus infecta al endotelio. El endotelio vascular es antitrombótico, tiene en su superficie heparán sulfato, antitrombina, etcétera, que lo hace antitrombótico. Todo esto se pierde cuando se infecta con el SARS-CoV-2 y la célula endotelial está activa. Y si tenemos una superficie protrombótica y una activación intensa de la coagulación, acaba formándose un trombo en la microcirculación. Y dentro del alvéolo también hay fibrina, se deposita fibrina, y la fibrinolisis de esta fibrina para intentar mantener el intercambio gaseoso, lo que ocasiona probablemente, es este incremento tan marcado de dÃmero-D sin esta coagulopatÃa de consumo. Lo que hay en definitiva es una inflamación aguda pulmonar muy intensa con un estado inflamatorio hiperactivado, lo que se ha denominado como tormenta de citoquinas que produce activación de macrófagos y del endotelio. Hay aumento de interleuquina 1, interleuquina 6, interleuquina 8, TNF-alfa. Hay activación intensa de la coagulación y aumenta la PCR, el fibrinógeno y el dÃmero-D. Lo que parece es que esta trombosis no es desencadenada por el propio virus, sino que es secundaria a la hiperinflamación y a la hipoxia, que la hipoxia también activa la coagulación de una manera muy intensa y el dÃmero-D probablemente sea tan elevado por la lisis de esta fibrina pulmonar, alveolar y microvascular. Este esquema resume todas estas vÃas que intervienen en la trombosis en la COVID. Hay una activación de células inflamatorias, de macrófagos que liberan citoquinas que esto produce incremento de la trombogenicidad. Hay los neutrófilos que liberan NETS que también producen incremento de la trombosis, las plaquetas están activadas, todas las vÃas de coagulación están activadas. La fibrinolisis está disminuida periféricamente, y está además muy activado el complemento, y todo esto lo que acaba es produciendo una hiperinflamación, trombosis y micronosqueopatÃa sistémica. Se ha visto que en el SARS-CoV-2, en la COVID, hay una endoteliopatÃa y una formación de trombos en la microcirculación. Estas son imágenes de necropsias en las que se pueden apreciar infiltrado inflamatorio en zonas muy distantes del pulmón, por ejemplo en intestino. Y también se ha visto en microscopÃa del riñón, donde se aprecian partÃculas virales en la microscopÃa electrónica, o sea que el virus afecta al endotelio de una manera bastante general. De hecho se llama como endotelitis o endoteliopatÃa. En el pulmón, estos son necropsias de una serie de necropsias publicadas en New England hace unas semanas, se ve que el pulmón en la COVID está completamente desestructurado comparado con el pulmón normal, en los espacios alveolares, los vasos sanguÃneos, el intersticio, etcétera. Y lo que se ha visto es que en las células endoteliales hay partÃculas virales. Como ven aquÃ, hay unos hematÃes intentando transitar por un capilar con una célula endotelial completamente desestructurada, y esto acaba produciendo estas microtrombosis en el intersticio alveolar. Aquà tienen una imagen de un trombo, aquà otra, etcétera, o sea que realmente este es el mecanismo principal. Hay que tener en cuenta que ha habido muy poco tiempo desde el inicio de la pandemia. Hace 8 o 9 meses no sabÃamos prácticamente nada de todo esto. Además, ha habido que dedicarse a tratar a los pacientes más que a investigar, aunque se han ido haciendo muchos progresos. De hecho, ahora están empezando a ver algo de evidencia, todavÃa sin mucha calidad. Por ejemplo, ya saben que la hidroxicloroquina no tiene eficacia, a pesar de que se usó mucho. Ahora se ha visto que el plasma de convaleciente tampoco parece que ayude, las dosis altas de dexametasona sà se han visto útiles, y los anticoagulantes han constatado que mejoran la evolución y el pronóstico. Hay una ingente cantidad de datos sobre la COVID desde que se inició la enfermedad. Por ejemplo, hay prácticamente 76.000 entradas en el PubMed, casi 4.000 ensayos clÃnicos en este ámbito registrados, y si ponemos los términos COVID-19 y trombosis aparecen 1.300. O sea que realmente hay un aluvión de información. Por suerte están empezando a aparecer metanálisis, que son una especie de resumen de publicaciones, aunque realmente hay mucha heterogeneidad en todos ellos. Pero por lo menos ya sabemos que la prevalencia de la COVID, del tromboembolismo es de alrededor del 14 por ciento. Si la buscamos activamente, la trombosis, hay más casos que encontramos que en los que esperamos en la clÃnica. En los pacientes en UCI es más prevalente es del 22,7 por ciento, y si aparece más en pacientes con dÃmeros-D más elevados, por encima de 3.000 aproximadamente. En otro metanálisis, la incidencia que obtienen es del 17 por ciento, 14 y 17. Si se busca activamente la trombosis, aparece más. Es más frecuente en pacientes con UCI, cerca del 30 por ciento, más si los estudios son prospectivos, y en este metanálisis también se paran a evaluar las hemorragias y prácticamente el 4 por ciento tienen hemorragias mayores. Y esto hay cierta relación con el uso de dosis elevadas de anticoagulantes de heparina, dosis intermedias o dosis totales. Y en este metanálisis, que ha salido prácticamente hace dos dÃas, la incidencia global es del 21 por ciento. Y aquà sà que es interesante porque miran la tasa de mortalidad y aquà ven que en los pacientes que tienen complicaciones trombóticas es del 23 por ciento, mientras que en los que no tienen es del 13 por ciento. O sea que la trombosis claramente condiciona el pronóstico de estos pacientes. ¿Cómo son las caracterÃsticas clÃnicas de estas trombosis? En este estudio de varios hospitales españoles se ha visto en 455 pacientes con tromboembolismo venoso agudo, la mayorÃa, 310 en salas de hospitalización y el resto en las UCI. Se ha visto que hay muchas más trombosis pulmonares que trombosis venosas profundas: 87 por ciento contra 13, y aquà 76 contra 24. Y las caracterÃsticas de las trombosis pulmonares es que son más periféricas. Hay pocas lobares y centrales comparadas con las periféricas. Abundando en la idea de que probablemente haya dos tipos de trombosis, el TEP clásico en algunos casos y la trombosis pulmonar local en la mayorÃa de ellos. Hay más incidencia de trombosis pulmonares en los pacientes graves y puede llegar hasta el 40-50 por ciento y más en vasos periféricos y arterias segmentarias subsegmentarias. Está la cuestión de la utilización de las dosis de heparina en estos pacientes, que hay cierto debate. Se ha visto que los pacientes que reciben anticoagulantes tienen mejor pronóstico. Esta es una serie publicada de Estados Unidos que metodológicamente es muy discutible, no dan demasiada información de dosis de anticoagulantes ni tipos; pero sà que de manera global tienen mejor pronóstico, más supervivencia, los pacientes que reciben anticoagulantes en contra de los que no reciben, especialmente si están en situación crÃtica. Por todos estos motivos, la mayorÃa de las guÃas de práctica clÃnica, tanto internacionales, sociedades cientÃficas internacionales más prestigiosas, y también las locales: la española, la italiana, la inglesa y todas las demás probablemente; han elaborado guÃas donde recomiendan de manera sistemática a todos los pacientes ingresados por COVID realizar profilaxis antitrombótica con heparina de bajo peso molecular, heparina no fraccionada o fondaparinux en ausencia de contraindicación. La sociedad cientÃfica nuestra lo que recomienda es lo mismo en todos los pacientes hospitalizados, ajustando las dosis al peso, aumentar a dosis intermedias si aparecen factores de riesgo de trombosis adicionales, las dosis anticoagulantes solo si hay una trombosis objetivada o la sospecha es muy elevada. Los factores de riesgo adicionales son las formas graves de COVID con marcadores de inflamación de dÃmeros-D elevados, proteÃna C Reactiva elevada, etcétera; o que tengan el dÃmero-D por encima de 3.000 o con antecedentes personales o familiares de tromboembolismo, trombofilia, cirugÃa reciente, etcétera. O sea, con factores de riesgo de trombosis adicional. La duración del tratamiento: no se sabe tampoco gran cosa. Justo ahora estamos empezando a dar altas de pacientes anticoagulados por trombosis asociada a COVID y lo que se hace prácticamente en todas partes es seguir las guÃas del tromboembolismo venoso provocado. Una trombosis provocada, si el paciente evoluciona bien entre 6 meses se puede retirar la anticoagulación. Este es un artÃculo muy interesante que ha aparecido en New England, donde se discute la dosis de heparina. Para ello, ponen un caso tÃpico de un paciente con 78 años y neumonÃa por COVID grave, que no está en la UCI y hay la opción de mantener la dosis profiláctica y suspender al alta. Y otra opción, que es cambiar la anticoagulación a dosis intermedias y continuar después profilaxis al alta. Hay dos expertos, uno que discute este aspecto y que no es partidario de aumentar la dosis y es partidario de suspender la profilaxis al alta; y el otro, en cambio, es partidario de subir la dosis 3 o 4 veces. La incidencia de trombosis es 3 o 4 veces superior en pacientes a pesar de la profilaxis y la profilaxis ambulatoria si era alta rápida, un centro intermedio, etcétera, o si hay factores de riesgo asociados, se deberÃa hacer. Son dos opciones contrapuestas, muy bien razonadas, y hay una encuesta al final en el que podemos decantarnos por una o por otra. Y asà están las cosas, no varÃan demasiado en las últimas semanas, el 40 por ciento mantendrÃa dosis profilácticas y el 60 por ciento incrementarÃa la dosis y la mantendrÃa al alta. Para solucionar esto, hace falta ensayos clÃnicos. Prácticamente esto se hace en muchos centros. Nosotros ahora lo que optamos es por aplicar profilaxis en el ingreso de todos los pacientes y si el dÃmero-D es bajo, dosis profilácticas; si el dÃmero-D es elevado, aumentamos a dosis intermedias o hay otros criterios de riesgo. Y en caso de que se sospeche una trombosis pulmonar, sobre todo un Angio-TC urgente, si se puede hacer, y aumentar la dosis a dosis totales. ¿Por qué heparinas? Porque son eficaces en la profilaxis y el tratamiento del tromboembolismo venoso, son parenterales, no interaccionan con fármacos, y tienen además otros efectos que pueden ser beneficiosos además de los anticoagulantes. Son además los anticoagulantes de elección en los pacientes crÃticos. Aparte de los efectos anticoagulantes, las heparinas tienen efectos antiinflamatorios ya demostrados, protegen el endotelio y probablemente tengan hasta efectos antivÃricos. Se ha visto que el heparán sulfato, que es un heparinoide que tenemos todos en la superficie del endotelio, es capaz de neutralizar la "spike protein", la proteÃna S del coronavirus y bloquear la entrada y la unión a las células. También es capaz de neutralizar algunas citoquinas proinflamatorias, es decir, que puede ser útil que los heparinoides sean eficaces en este tipo de situación. ¿Cuáles serÃan los siguientes pasos? No tenemos evidencia sobre cuál es la mejor terapéutica en estos pacientes. Hacer ensayos clÃnicos y ahora mismo hay 136 estudios en trombosis y COVID, ensayos clÃnicos, 30 en Estados Unidos, 75 en Europa y en otros paÃses otros, que van a buscar este tipo de respuestas: qué dosis de heparina es útil para profilaxis, qué dosis si hay que subir a dosis intermedia o a dosis anticoagulantes y hay incluso alguno de ellos con anticoagulantes orales de acción directa. Como consideraciones prácticas y ya para acabar, remarcar que la infección grave por SARS-CoV-2 se asocia con una coagulopatÃa que es diferente de las CID clásicas asociadas a sepsis. La coagulopatÃa es un marcador de evolución adversa. En la COVID-19 hay un estado protrombótico importante con consecuencias en la incidencia del tromboembolismo venoso y también arterial en estos pacientes. Es un ejemplo paradigmático de inmunotrombosis. La profilaxis del tromboembolismo venoso es crucial, las heparinas son fármacos fundamentales en el tratamiento de los pacientes con COVID aunque todavÃa no hay información sobre la mejor estrategia de profilaxis, sobre la dosis, la duración, etcétera. Y una vez iniciado el tratamiento de la trombosis, la duración es la habitual en las trombosis provocadas por un desencadenante que según las guÃas es entre 3 y 6 meses y nada más. Os dejo aquà una fotografÃa de una célula completamente llena de SARS-CoV-2 que son todas estas bolitas amarillas. Es interesante remarcar que este virus es tan tan contagioso por la mutación que incluye 4 nucleótidos que se le ha dado en llamar las 12 letras que han cambiado el mundo, que hace que este virus sea tan infectivo en comparación con los coronavirus graves que habÃa hasta ahora. Y nada más. Muchas gracias por vuestra atención.
