Para comenzar, hoy hemos traÃdo un caso de la sesión de Tumour Molecular Board. Un caso muy interesante, de una paciente con cáncer de mama triple negativo, que nos llevó a hacernos la siguiente pregunta. Si es que existe algún rol para la medicina de precisión en este contexto. Entonces, vamos a destacar en la historia de la paciente su evolución, el análisis genómico que se ha realizado. Y posteriormente nos sentaremos a la mesa para discutir qué oportunidades terapéuticas tenemos. Las cosas a destacar de esta paciente que son interesantes es que las tres caras de la moneda. ¿Por qué? Porque en una misma paciente convergen los tres genotipos; la obsesión que tenemos con la evolución de la tecnologÃa y la aplicación de la misma. Y que no siempre todo hallazgo que obtenemos a través de la tecnologÃa nos puede guiar a la adopción de un tratamiento. Pero al menos sà abrirnos los ojos y podernos dar alguna explicación. Entonces, para comenzar, en el momento en que conocimos a la paciente era una paciente de 54 años, sin antecedentes fuera de oncológico de in-test. Y que venÃa you con historia de unos casi diez años de evolución. Que habÃa comenzado en el 2008, a la edad de 44 años, con un cáncer de mama izquierdo, que la biopsia que se hizo, en los mamarios izquierdos. Se hizo la cirugÃa, se operó, se estadificó, siendo un estadÃo 13. Se hizo su tratamiento con quimioterapia radioterapia y el tratamiento endocrino durante un total de nueve años y medio. Hay que hacer un resumen para que vean que posteriormente iré comparando, como es cada una de las evoluciones, ¿no? Pero tenemos una paciente con estadio IIIc, lado izquierdo, que tenÃa un fenotipo luminar HER2+. Entonces, continuamos. La paciente, casi diez años más tarde, en un PTAC, presenta múltiples lesiones óseas. Y lo que presenta de interesante es lesiones axilares que se encuentran del lado derecho, sin acompañarse una lesión en la mama derecha. Recordando que la lesión inicial, en el 2008, era del lado izquierdo. Entonces, en su centro de referencia, lo carátulan como primera recurrencia con una supervivencia de nueve años y seis meses. Y hacen una biopsia de una de estas adenopatÃas. Esta biopsia lo que nos dice es que tiene un carcinoma lobulillar, y que el Receptora hormonal es de 70 y un Ki-67 de 10. Entonces, también hacen una plataforma en un su momento, que nos describe que tiene una doble mutación de PI3CA, de la cual hablaré más adelante. Acompañado por un montón de otras mutaciones y otras tantas de significado incierto. Entonces, la primer pregunata es si en este contexto que se encuentra la paciente tenemos algun rol la mutación de PI3K para el tratamiento de la paciente. Entonces, revisando diferentes articulos en lo relacionado de la via del pathway del PI3K en el tiempo. Nos encontramos con este articulo que no dice de un análisis de un data set que la mutación de PI3K se encuentra en todos los tumores. Pero es muy frecuente en el cáncer de mama. Y no solo eso, sino que un 12% de las pacientes presentaban dobles mutaciones y algunas más que dobles mutaciones. Entonces, ¿juega algún rol la inhibición de PI3K en la primera lÃnea? Al dÃa de hoy sabemos que no. Entonces, vamos a continuar analizando este estudio. Este estudio lo interesante que tiene- >> [INAUDIBLE] [CROSSTALK] >> Laura Oliva. >> Please. Entonces, dentro de lo que este estudio describÃa, también nos contaba de la frecuencia con la que aparecen las mutaciones en PI3K. HabÃa un grupo de mutaciones que eran frecuentes y otras menos frecuentes, denominándolas menores y mayores. De las que están con entre las posiciones más frecuentes de mutaciones. FÃjense que resaltado en rojo está una de las que presentaba la paciente en su momento. Y en segundo sitio de mutaciones menos frecuentes, la otra mutación. Da la particularidad que este mismo estudio lo que nos cuenta es que la forma en la que se acompañan cuando hay dobles mutaciones. Esta mutación mayor o con menor se respetan en el cáncer de mama. Y parecÃan ser, comparados con otras citologÃas, predominante y diferente. Entonces, también en el mismo estudio se preguntan si la doble mutación de PI3CA es relevante o no. Y lo que encuentran es que, desde el punto de vista preclÃnico, hay una hiperactividad de la vÃa. Lo que lleva replantearse si hay alguna evidencia en ensayos clÃnicos, en este contexto, de mutaciones de PI3CA. Y precisamente dobles mutaciones. Entonces, hay un estudio de you hace unos años atrás, es el estudio SANDPIPER. Es un estudio fase tres en el cual comparan un inhibidor de PI3CA acompañado de tratamiento hormonal. Para pacientes que son fenotipo luminal con mutaciones de PI3CA, si es una población diferente a la habitual. Pero que tiene un 20% a su vez de dobles mutaciones. Si bien el primary point es positivo, y lo que miran es la progression fit survival. Lo que es interesante es, en una de las variables secundarias, que es la respuesta. Que hay una respuesta muy diferente entre pacientes que tienen una mutación respecto de dos mutaciones. Hasta un 30% comparado con un 8,7. Entonces, seguimos, este es otro trabajo, un trabajo de la casa que presentó la doctora MartÃnez Sáez. En el cual nos cuenta cuál es el porcentaje en el que se presentan las mutaciones de PI3CA en los diferentes fenotipos. Sabiendo que es mucho más frecuente en el fenotipo luminal comparado con HER2 y comparado con el triple negativo. Pero, a destacar, que las mutaciones se presentan respetadas en cuanto a la frecuencia con que aparecen, esto es un dato muy curioso. Y lo siguiente, es que habrÃa en esta dataset que se trabaja, habÃa hasta un 4% de pacientes con dobles mutaciones. Entonces, ahora la paciente, volviendo al caso, nos encontramos en abril, mayo del 2018. Es una paciente de 53 años, que tiene un fenotipo luminal, con una doble mutación y una enfermedad metastásica. Y la primera lÃnea que se plantean es hacer hormona con Palbociclib. La paciente, cuando comienza el tratamiento, se mantiene estable clÃnicamente, hay que hacer dos reducciones de dosis por neutropenia. Esta es la evolución de cómo ha ido. Ahora, la primer pregunta que cabe hacerse es ¿la paciente tiene una recurrencia? ¿O la paciente tiene un segundo tumor primario? Otra de las cosas que tenemos de información de este tumor es que se estudió la muestra, y sabemos que es un HER2-enriched en su subtipo intrÃnseco. Entonces, vamos a seguir. Lo próximo es el momento en el cual la paciente tiene una franca progresión. A los 12 meses, la paciente tiene un PTAC con una explosión de la enfermedad. Con aparición de una lesión en la mama derecha, que antes no tenÃa, afectación adenopática, afectación ósea múltiple, grasa retroperitonial, grasa retromamaria. Y hay algo que no muestro acá, en las imágenes, que son los PETs previos, que también generan la duda. Tiene dos PETs, en el cual, en el primero, todas las lesiones que captaban cuando ella se la da enfermedad metastásica, todas las captaciones aumentan el SUB. Y, en el segundo PET, si bien el SUB disminuye, crecen de tamaño. Entonces, ¿por qué se la ha declarado progresión recién en el tercer PET? Esto es a criterio del centro de donde la paciente provenÃa. Entonces, se la declara una supervivencia libre de progresión, con una progresión a 12 meses. Que comparativamente, sabiendo de los resultados que hay en los tratamientos de primera lÃnea para inhibidores de CDK 4 y 6 asociado a hormona. Sabemos que la mediana de los tres estudios está entre 24 y 28 meses. Ahora, nos encontramos en una paciente que ha progresado, digamos que en menos de 12 meses. Entonces, Estamos en el hospital, hemos conocido a la paciente. Y nos tenemos que preguntar, lo que serÃa, ¿es una recurrencia o es un segundo tumor? ¿Es necesario realmente biopsiar o podemos tratar sin biopsiar? No, claro que no, hay que biopsiar a la paciente. Hay que caracterizar este cáncer de mama y hay que buscar una secuencia óptima, ¿por qué? Porque ahora cuando la paciente se ha biopsiado, you sabemos que no estamos más ante un fenotipo luminal. Ahora ha cambiado su patrón y es un triple negativo. Entonces, si resumimos la evolución de la enfermedad. Ahora nos encontramos con una paciente que, desde el punto de vista del fenotipo, es triple negativo. Pero que su subtipo intrÃnseco es un HER2-enriched. ¿Y qué vamos a hacer? ¿Cómo nos vamos a plantear el tratamiento? Antes que nada, recordar dos cositas, que hablar de triple negativo y hablar de basal-like no es lo mismo. Hay una superposición más o menos de un 80% entre lo que es la histologÃa y el subtipo intrÃnseco, pero hay diferencias. Recordar que hay 5 subtipos de basal-like. Y que a su vez en un estudio you posterior del año 2015. El Dr. Lehmann ha hecho una clasificación de seis subtipos de basal-like, que posteriormente reduce a cuatro. A dÃa de hoy esa forma de analizar y de ver lo que es triple negativo es lo que utilizamos en la práctica clÃnica habitual. La marcación de receptores de histoquÃmica para receptores hormonales y para HER2. Pero no utilizamos en práctica clÃnica habitual el subtipo basal-like para decidir un tratamiento. Vamos entonces al análisis génico de esta paciente. Se hizo de manera conjunta entre su centro de referencia y nuestro centro. Se hizo un NGS, una expresión génica y un ctDNA. Con la finalidad de poder obtener mayor información y decidir el tratamiento. Entonces, lo primero que tenemos es que se ha hecho un panel de 430 genes. Y se ha procesado tanto la muestra de 2008, la que tenÃa en su lesión en la mama. Y posteriormente la adenopatÃa, cuando hace enfermedad metastásica en el 2018, y la pogresión de esta misma adenopatÃa. AsÃ, a grandes rasgos, sin entrar en detalle, porque lo comentaré más adelante. Nos encontramos que las 3 muestras tienen mutación de PI3K. Pero la primera, la de la mama en el 2008, no comparte la misma mutación que la del 2018 y la progresión en 2019. Y a su vez, tiene un perfil mutacional diferente y que tanto la lesión del 2018 y su progresión, tiene amplificación de HER2. Entonces, vamos a ir a la siguiente pregunta, que es ¿Qué encontramos de diferente en estas mutaciones? Bueno, lo primero que nos encontramos, que llama mucho la atención. Es que la lesión del 2008 no comparte ninguna mutación con las lesiones del 2018 y 2019. Entonces, acá you podemos aclarar y decir de que no es una recurrencia, sino que es un segundo tumor primario de mama. ¿Y qué más podemos comentar? Que en la lesión de 2018 en esta biopsia tenemos un total de 25 mutaciones y que se comparten con la progresión. Pero que la progresión tiene realmente 34 nuevas mutaciones, algo muy interesante. Y si seguimos analizando, ¿qué más? Encontramos que el tumor tiene una alta inestabilidad. Y que tiene en la escala mutacional, tanto en las dos lesiones, que es mayor a diez, y es muy elevada. Es mucho más allá de lo que habitualmente encontramos en cáncer de mama. Entonces, si tenemos una alta inestabilidad tumoral, tenemos una alta carga, ¿quién es el responsable de esto? Entonces, nos encontramos que esto está mediado por APOBEC, una firma de APOBEC. También se hace un WES que nos muestra, nos describe la firma de APOBEC. Vemos que en las gráficas encontramos tanto en T2 y en su progresión este pico, este primer pico y un segundo pico clonal. Bien, pero ¿por qué podrÃa ser importante? ¿Qué es APOBEC? APOBEC es una enzima que se encarga de editar el ARN. Participa en lo que es una expresión génica, particularmente en la respuesta adaptativa. Y lo que le da, desde el punto de vista fisiológico, es una variabilidad. En cuanto a la respuesta, en cuanto a la capacidad del cuerpo de defenderse. Pero lo que no sabemos, es por qué en algún determinado momento, su mal funcionamiento. Conlleva a la aparición de estas firmas génicas y a la mutagénesis mediada por APOBEC. Lo que sà sabemos, es que en el cáncer de mama hay dos firmas descritas, que son la 2 y la 13. Y si no han visto en el gráfico anterior lo vuelvo a traer. Si miramos la lesión de T2 y su progresión, particularmente está medio representado por la firma de APOBEC. Entonces, algo que sabemos de APOBEC es que los niveles de APOBEC se correlacionan con el número de la firma. Sabemos que este ha incrementado su expresión en las pacientes que tienen HER2-enriched. Sabemos que en otras histologÃas como es en el caso de cáncer de pulmón, tiene un potencial predictivo para reportes de inmunoterapia. Y you para final, para terminar de regresar al hay una subclasificación dentro de la firma 2. Que serÃa la 2D, que correlaciona, esto todo en preclÃnica, con la mutación de PI3K. Bien, para continuar, se hace, seguimos en tejido, se hace gene expression y lo que vemos es que. Las tanto vÃa, y, perdón, voy a aclarar, estoy hablando siempre de T2 y T2-PD para referirme a estas lesiones del 2018 y su progresión. Lo que nos encontramos es que tiene una alta expresión de una firma que es tumor inflammation signature. ¿En qué consiste esta firma? Esta firma lo que pretende es describir 18 genes que están correlacionados con el potencial que tienen las células. Para generar una respuesta inmune, pero que, de manera periférica, han sido sutiles. Entonces, en esta gráfica vemos la expresión de estos genes en cada muestra. Y en la gráfica de la derecha, lo que podemos es comparar con otras histologÃas. Y nos encontramos con que la expresión es mucho más elevada. Y realmente se encuentra sobre se encuentra sobre la expresión máxima, tanto en una muestra como en la otra. Abajo a la derecha son los diferentes genes, que no entraré en detalle. Que están correlacionados con esta firma, de tumor inflammation signature. Bien, ahora vamos a pasar a la biopsia lÃquida, vamos a trabajar con sangre, ¿y qué nos encontramos? Que se hizo un Guardant 360, que tenemos diferentes fracciones alélicas. Y lo importante a destacar es que hay una correlación entre las muestras de tejido y las muestras en sangre. Donde presenta nuevamente una mutación de PI3K, E545K, y la otra, que es la E726K. Y un dato más que nos dice el Guardant es que esta paciente no es MSI-High. Bien, entonces nos vamos a sentar a la mesa de discusión. Vamos a aplicar el ONCO-KB y nos encontramos con una paciente con cáncer de mama, metastásica, con enfermedad triple negativa. Que su subtipo intrÃnseco es un HER2-enriched, que tiene una doble mutación de PI3K. Que tiene una alta carga mutacional, que tiene la firma TIS score y que tiene una firma de APOBEC. Entonces, vamos al primero, PI3K, nivel de accionabilidad, 1, ¿tenemos tratamiento? SÃ, inhibidores de PI3K, ¿terapia dirigida? SÃ. Y seguimos, TMB, tenemos en la accionabilidad 1, tenemos posibilidades de tratamiento con PL1 e inhibidores de TL1. Y perdón, a continuación, lo que tenemos es APOBEC, nivel de accionabilidad, no tratamiento orientado. SÃ, con el PD(L)-1, y no es terapia target. Y lo importante que es esto, que tanto de uno como de otro hallazgo podemos hacer una monitorización. A través de lo que es la respuesta por el clearance de CT. Entonces, Antes de hacer un repaso de la literatura, nos encontramos con esta paciente. Y vamos a tener que evaluar pros y contra de tanto lo que es la estrategia de inmunoterapia como lo que es PI3K. Ver qué hay en preclÃnica, y ver que hay ensayos clÃnicos en cáncer de mama, no en cáncer de mama y otro tipo de estudios. Para poder terminar de ver y hacer un balance de cuál es la mejor orientación terapéutica. Entonces, desde el punto de vista de los biomarkers para inmunoterapia. Nos encontramos con los que son predictivos de respuesta. Que en este caso solo estoy ejemplificando dos de ellos, sabiendo que hay un tercero que es MCI. Y hablar del PD-L1, ¿qué podemos decir? Que en el cáncer de mama triple negativo se encuentra hasta en un 14% PD-L1 positivo. Hay diferentes ondas para medir, hay diferentes scores para poder decir qué paciente es positivo o no. No dentro de metas, y lo podemos discutir más adelante. Y lo que si sabemos es que hay tres estudios. Un estudio hecho con atezolizumab y abraxane que hizo IMpassion130 y que resultó positivo. Pero hay que aclarar que es positivo para un subgrupo de pacientes que son las PD-L1 positivos. Que son las que muestran mayor diferencia. El IMpassion131, es el mismo estudio muy similar que hace pacientes tratamiento con atezolizumab. Pero en este caso es paclitaxel que ha resultado negativo y tenemos los estudios del keynote. Que sabemos respecto de la información de la mediana que se ha publicado. Pero no sabemos de la supervivencia global, asà que lo dejaremos como intermedio en cuanto a información que nos proporciona. Y después, respecto del TMB sabemos que también es un marcador predictivo. Que hay hasta un 8% de pacientes con cáncer de mama que tienen una expresión mayor a 10. Si miramos la gráfica, recordar que el cáncer de mama se encuentra de la mitad para abajo, de las histologÃas que presentan un TMB elevado. Y decir que en el año 2000, el FDA dio aprobación a Cambridge, MA para tratar a aquellos pacientes con TMB elevado. Esto fue basado en estudios de KEYNOTE-158, con histologÃas con diferentes cohortes, y uno anhelaba estar acá. En este caso se presentó de pacientes sin cáncer de mama. Eran otras histologÃas, pero sà mostraban una respuesta y fue un estudio positivo. Por último, decir que lo que es TMB tiene una baja correlación con PD-L1. ¿Tenemos otros biomarcadores? SÃ, por ejemplo, perdón, pero no son predictivos. Son prometedores, pero los tenemos que tener en cuenta. Entre ellos, APOBEC, del cual you hemos hablado, que tiene una correlación con un número elevado de TILs. Con la firma del TIS score y con el TMB, que predomina en paciente con HER2-enriched y da estabilidad genómica. También la firma del TIS score, lo que sabemos es que se correlaciona con el subtipo intrÃnseco basal-like y con HER-2-enriched. Y que en un grupo muy particular de mujeres con cáncer de mama, tiene relación con la respuesta al tratamiento con inmunoterapia. Pero, recordar que es un 10% de las pacientes que tienen mayor score, el score más elevado. Y después, por último, también hablar de que la expresión de PD-1. O la valoración de la expresión de PD-1 mediante mRNA también es prometedor. Pero a dÃa de hoy, no tiene aplicación en ensayos clÃnicos. Esto es información retrospectica de preclÃnica y todavÃa no lo podemos aplicar, nos sirve para generarnos hipótesis. Del ctDNA, dos pinceladas, una, decir que es una forma práctica para poder saber de mutaciones. De la carga de mutaciones que la paciente tiene, de la respuesta al tratamiento y poder dirigir la terapia. Tanto como para continuar como para poder ver nuevas formas de escape. Y por último, hablar de lo que son los TILs en el cáncer de mama. Sabemos que el aumento de TILs es pronóstico tanto en el cáncer en enfermedad temprana como en enfermedad metastásica. Pero a dÃa de hoy todavÃa no disponemos de información de su capacidad como creditor de respuesta. Que TILs no es lo mismo microambiente tumoral, ¿por qué? Porque el microambiente tumoral, hay un montón de otras células que participan de la respuesta. Pero que todavÃa no tenemos información para poder hacer uso de ellas. Y hablar de que son pronósticas o predictivas al tratamiento con inmunoterapia. Bien, el PI3K porque ahora tenemos que ir a la otra oportunidad terapéutica, ¿qué sabemos? En el cáncer de mama triple negativo sabemos que de la vÃa en general de PI3K/AKT en todo el PTEN. Lo que tenemos en cáncer de mama en estadÃos tempranos es que hay un 25% de alteración de la vÃa. Pero que en el contexto metástasico llega hasta el 40%. Entonces, la pregunta es, ¿tiene alguna relevancia? Podemos aplicar, hay alguna eficacia al respecto de estos tratamientos en el cáncer de mama triple negativo. Vamos a repasar un segundito, hace un tiempo atrás conocimos dos ensayos de fase dos, los dos muy similares en cuanto a la construcción. Que comparaban dos inhibidores de AKT, uno que era ipatasertib y el otro capivasertib, y querÃamos resultados positivos. Pero a finales del año pasado, nos hemos encontrado que con la fase tres de ipatasertib no presentaba resultados positivos. No ha habido diferencias entre un grupo de pacientes y otro. Por lo tanto, para resumir, porque tampoco hay de los inhibidores de PI3K en esta vÃa. Decir que, tenÃamos una fase 2 you hace años atrás. Que era BELLE-4 en pacientes HER2 negativo, que comparaban inhibidores de PI3K y que los resultados fueron negativos. De los que hablé recién, inhibidores de AKT en fase 3, tenemos resultados positivos, pero en fase 3, que es por IPAtunity, resultados negativos. Y todavÃa estamos pendientes de los resultados del CAPitello. Por lo tanto, nos encontramos ahora que tenemos que tomar una decisión. Poner la información que tenemos sobre la mesa y valorar cuáles son las alternativas. Entonces, estamos en el año 2019, junio, cuando you he conocido a la paciente. Y esta es la información que tenemos para valorar pros y contras. Si nos paramos en el 2019 y comparamos con la información que tenemos hoy, a febrero de 2021. ¿PodrÃamos agregar mucha más información? No, la verdad es que no incorporarÃamos tanta. No es que inclinarÃa la balanza tanto más a un lado que al otro. Entonces, ¿qué pasó? ¿Qué fue lo que ocurrió en ese momento? Lo contaré a continuación, antes, decir una pincelada de qué nos dicen las guÃas clÃnicas de desmo. Bueno, las guÃas nos recomiendan, o por lo menos en su momento, cuando se publicaron. Lo que recomendaban era valorar la mutación de BRCA y también valorar PD-L1, ¿por qué? Porque son otras estrategias terapéuticas que podemos implementar. Dado que la estrategia principal en el grueso de las pacientes tiene indicación de tratamiento con quimioterapia. Pero dado los resultados de IMpassion130, 131 y el KEYNOTE. Sabemos que todavÃa está en discusión la utilización en la práctica clÃnica habitual de PD-L1 para decidir una estrategia terapéutica. Entonces, estamos en junio, julio del 2019, you tenemos toda la información respecto de la paciente, la bibliografÃa revisada. Y nos encontramos con una paciente de 54 años que tiene un cáncer de mama metastásico. Que ha progresado en la primera lÃnea con inhibidores de CDK4/6 más hormonoterapia, y ahora tiene un genotipo triple negativo. ¿Cuál es la mejor opción de tratamiento? En ese momento se decidió por hacer una indicación fuera de lÃnea. Pero que era un esquema similar al del IMpassion130, que consistÃa en atezolizumab y abraxane. Entonces, esta es la foto de la paciente antes de comenzar el tratamiento, en junio de 2019. Esta es la imagen a los dos meses del tratamiento, donde la paciente you presenta una respuesta parcial. Esto es El Guardant, que nos permite ver que hay una muy buena correlación entre las imágenes y los hallazgos en sangre. Y esta es la última evaluación de la enfermedad, en diciembre del año pasado, donde la paciente. A 18 meses de haber iniciado esta segunda lÃnea. Se encuentra con una respuesta parcial que sigue siendo de mejorÃa, porque aún las lesiones van disminuyendo. Y la pregunta que nos hace o que nos tendrÃamos que generar es. ¿Cuál era la supervivencia media de los estudios de inmuno con quimio de impassion 130? Que es el modelo que nosotros utilizamos respecto de lo que tenemos ahora con esta paciente. La mediana estaba en torno a los siete meses, la mediana, perdón, de progresión y la supervivencia global. En el mejor de los escenarios que dan pacientes PD-L1 positivo, están en torno a los dos años. Ahà realmente, la respuesta que tenemos con esta paciente y cómo viene evolucionando. Realmente es diferente de lo que ahora tenemos en los estudios o información de estudios, que realmente es muy bueno. Entonces, esta es una visión general de lo que ha sido la evolución desde su primer tumor, en 2008. La evolución con el segundo tumor, en el 2018, hasta el dÃa de la fecha. Los diferentes fenotipos, la posibilidad de haber estudiado el tejido, la biopsia lÃquida. Y la pregunta a continuación es, ¿si es correcto utilizar un solo biomarcador para poder decidir el tratamiento? O realmente necesitamos una forma compuesta en trabajar con más de un biomarcador a la vez. Para identificar quiénes son estos pacientes que se benefician de una terapéutica con inmuno y quimioterapia. Entonces, vamos a poner por último sobre la mesa, vamos a centrarnos en todo lo que hemos hallado de esta paciente. Tenemos un TMB-High, tenemos una firma APOBEC, es un subtipo HER2-enriched, tiene la firma TIS score elevada. No lo comenté antes, pero también tenemos la mutación de RB1 y NF1. Ha perdido la expresión de Y a su vez tiene la mutación de ESR1. Entonces, ¿esto nos podrÃa o nos ayudarÃa para poder decir por qué la paciente ha progresado en menos de un año a la terapéutica? SÃ, tenemos herramientas para decidir, tenemos hallazgos que nos dicen, razones que justifican la resistencia. Tanto a los inhibidores de CDK4/6 como a la terapia endocrina. La siguiente pregunta es. ¿Hay razones para poder justificar por qué la paciente se encuentra a 18 meses y con una respuesta parcial mantenida? SÃ, tenemos un biomarcador como es el TMB. Y tenemos otros dos, que sà bien no son predictivos, nos refuerzan la idea que puedan ser la razón de la respuesta. Entonces, para cerrar, al dÃa de hoy no existe medicina de precisión para el cáncer de mama triple negativo. Pero serÃa muy interesante para el dÃa de mañana, si estas pacientes que tienen opciones limitadas de terapéutica. Pudiésemos disgregar y pudiésemos analizar una a una, para poder brindarles una estrategia diferente. Con resultados distintos a los que hoy en dÃa contamos. Entonces, concluir diciendo que es muy importante la caracterización molecular. Siempre nos puede dar información relevante de cara a las pacientes. En muchos casos, nos guiará y nos dará una respuesta, pero tal vez en otros casos no. Y tendremos que saber elegir cuál es la opción. Por eso, de esta manera concluyo la sesión y muchas gracias a todos por su atención. >> Muchas gracias, Lucio. Tenemos varias preguntas, podemos empezar por la pregunta de Olga. Que pregunta si habÃa alguna alteración sospechosa de que fuera a germinar en los paneles que se hizo la paciente. >> Que yo recuerde, no, corrÃjanme el resto de la audiencia, si es que- >> No, no. Se hizo un estudio completo en Vall d'Hebron y no habÃan mutaciones germinales. >> Un estudio dirigido para estudiar mutaciones germinales, Montse. >> ¿Qué estudio se hizo? [COUGH] No sé qué plataforma tienen en Vall d'Hebron, pero se hizo donde se le hizo- >> Vale, vale, vale. >> Montse, ¿tienes preguntas? Si no, yo tengo un comentario. >> Yo felicidad, pero si me dejas, yo creo que es un caso espectacular. Pero que los has presentado muy bien, y has puesto sobre la mesa muchas cosas, muchas cosas. Pero yo creo, te querÃa hacer una pregunta que es muy sencilla, y que es como, bueno pues, que para que te mojes en ese sentido. Cuando la paciente vino al hospital y empezamos a ver todas las alteraciones que habÃan. Nos planteamos dos, como tú muy bien has hecho a lo largo de toda la exposición. Dos posibles dianas, ¿no?, PI3K e inmunoterapia, ¿no? ¿Qué crees que al final fue lo que nos decidió? Es decir, después de todo lo que has presentado, ¿queda claro? ¿O crees que fue al final el punto más importante? O no sé, los factores más importantes que contribuyeron a la decisión del tratamiento. >> De cuerpo sensible o de macrófagos, melanófagos, o tal vez superficial. >> Está hablando Miriam. >> Mirá, después de revisar el caso, Montse, la primer pregunta es en base a estos marcadores, biomarcadores. Que todavÃa no tienen una validación de forma predictiva respecto del cáncer de mamas. Porque realmente lo que tenÃamos de información era muy poca. Y el esquema que se ha elegido realmente no sabÃamos si la paciente. O mejor dicho, no podÃamos garantizar que una próxima paciente responda, si solamente lo que tiene nos basamos en PD-L1. Pero esta paciente presenta algo más que en otras histologÃas. Porque en cáncer de mama hay muy poca información. PodrÃa ser la razón para decidir por la cual ha respondido. Y si hubiese habido otra alternativa, yo me plantearÃa por ahà tal vez, la pregunta que me harÃa es. Si pudiésemos haber utilizado un esquema diferente, por ejemplo basado en temporary smart. Dado que lo que tenemos del tuning functions method. Ha sido inicialmente validado en cohortes con temporary smart, esa serÃa una pregunta. No tenemos más información respecto a ensayos clÃnicos de lo que pudiese ser la superviviencia global. Pero por ahà es la otra pregunta que me harÃa. No sé si con esto respondo lo que querÃas preguntar. >> SÃ, sÃ, yo creo que sÃ, no hay como, siempre que haces un planteamiento de este tipo, pues hay muchas preguntas abiertas. Pero yo creo que sÃ, todo lo que has mostrado durante la presentación dirigÃa mucho a utilizar inmunoterapia. Y con los datos que ahora tenemos más maduros pues. Bueno, pues, a lo mejor, pero bueno, el pembrolizumab frente a atezolizumab. Pero la verdad es que la paciente está respondiendo muy bien, está en respuesta. Haciendo una vida absolutamente normal desde hace 18 meses, y con una excelente calidad de vida, Aleix, perdona que te- >> No, no, no, perfecto. No, primero de todo Lucio, muy bien presentado, la verdad es que muy resumido, son muchos datos. [LAUGH] Y la verdad es que no es fácil presentarlo como lo has hecho, s sea, felicidades. A ver aquà hay cosas a comentar, yo creo que este caso es muy paradigmático, ¿no? Porque, o sea, refleja mucho conocimiento que you existe en la literatura de forma individual, ¿no? Con asociaciones que muy bien has mostrado, pues en esta paciente se cumplen, ¿no? Y en este caso, además, tenemos el outcome de cómo fue, ¿no? Claro, este tumor El segundo, ¿no?, porque claramente el primer punto es que NGS no permite discriminar bien el tema de si es una recidiva o no. Y este yo creo que es un punto interesante, ¿no?, porque puede tener implicaciones. Claramente, pues estamos ante un tumor nuevo, en una paciente además con un fenotipo bajo microscopio, you distinto. Que es un lobulillar que no tiene nada que ver con el micropapilar que tuvo en su momento, ¿no? Entonces, cambios de fenotipo los estamos viendo cada vez más. Es verdad, quizás si preguntas hace 20 años, no lo tenÃamos, pero es que no biopsiábamos. Ahora mismo, como biopsiamos cada vez más. Nos damos cuenta que muchos tumores debutan como receptor HER2 positivo, HER2 negativo. Y que durante la evolución es todo en exposición totalmente hormonal. Y esta paciente habÃa hecho you tratamiento hormonal para el tumor previo. Primera lÃna con tratamiendo hormonal de palbociclib. Estos tumores, una vÃa de escape, como muy bien has dicho, es aún regulando el receptor de estrógeno. Eso no quiere decir que pasen a ser basal-like. De hecho, estos tumores, basal-like es otra historia. Estos tumores siguen siendo, están dentro de la biologÃa luminal. Lo único que en dentro de la esfera luminal existen los luminales A, los luminales B y también los HER2-enriched. Que es otra caracterÃstica biológica más recientemente descrita, sobre todo por nuestro grupo. Son tumores que, repito, en el fondo son luminales. Lo único que tienen unas caracterÃsticas biológicas que explican por qué son tumores que no responden al tratamiento hormonal. Porque básicamente la vÃa del receptor de estrógeno no señaliza, y donde realmente está señalizando es la vÃa PI3K o la vÃa AKT mTOR. En este caso, claro, una paciente, como muy bien has descrito, el potencial driver podrÃan ser las mutaciones activantes de PI3K. Y como tú muy bien lo has mostrado, cuantas más mutaciones de PI3K. En principio más oncogenes y más responde a inhibidores alfa especÃficos, eso es verdad. Pero también es verdad que a diferencia de otros cánceres como puede ser pulmón, ¿no? Donde realmente tienes una mutación, das un fármaco y tienes 70, 80% de respuestas y respuestas duraderas. En cáncer de mama incluso con mutaciones de PI3K. Incluso con dobles mutaciones de PI3K, los inhibidores alpha especÃficos, incluso los nuevos. El Alpelisib porque los otros eran un poco sucios y tóxicos, ¿no? Pero el más especÃfico, el Alpelisib, no muestra grandes resultados. O sea, muestra resultados positivos, pero a nivel clÃnico no es inhibir un cogen y tener una gran respuesta, ¿no? Entonces, es un punto importante porque el cáncer de mama, realmente aún cogenes. Posiblemente, no haya, y que sea más un wiring de distintas networks. Y cuando inhibes una, se regula la otra y se compensa, y esto es lo que vemos, ¿no? Entonces, esta paciente, hombre, sÃ, al principio podÃa ser una opción. Aunque es verdad que la indicación, al dÃa de hoy, es en receptor hormonal positivo HER2 negativo. Esta paciente era triple negative en el momento que se tenÃa que tomar la decisión, este era un contra. En cambio, un triple negative, en general son más quimiosensibles. Y sabemos que los tumores HER2-enriched son quimiosensibles, lo cual apoyaba más a atacar a través de la quimioterapia. Y de hecho, este era el tratamiento que seguramente era el más apropiado, quimio, después entraba el tema de la inmuno. Que sin duda, como tu muy bien has descrito, habÃa muchos argumentos para pensar que se podÃa beneficiar. Por PDL1 no, porque era un PDL1, si mal no recuerdo, debajo del 1%, no tenÃa TILs, tenÃa TILs 1%. Y esto nos tiró hacia atrás, pero cuando empezamos a caracterizar, vimos los HER2-enriched, vimos el APOBEC, el TMB-High. Una cosa que hicimos que creo que aportó valor, ¿no? Porque al final si das quimio y das inmuno, no sabes si se benefician de uno, del otro o de la combinación. Y aquà es donde hicimos la estrategia y pactamos también con la paciente. De dar primero una dosis de atezo sin quimioterapia. Recoger plasma después de un ciclo, sin quimio, y después añadir la quimio, ¿no? Es verdad que el resultado del plasma, los dos plasmas in treatment después de atezo solo no fue realtime. Lo vimos después retrospectivamente. Y realmente apoyo muy bien la hipótesis de que realmente ese tumor es sensible a los PD-L1. Porque you visteis la bajada de cantidad de cDNA del 12% a un 0,1% you solo con un sola dosis. Con un solo ciclo de Atezolizumab, lo cual yo creo que es espectacular. Y que apoya toda la literatura que existe, no solo en cáncer de mama. Que el drop en cDNA you identifica pacientes de algo beneficio a largo plazo. Y no solo con inmuno, que es verdad que con inmuno parece que a lo mejor tienes que esperar tres, cuatro semanas a la bajada. Tienes que esperar un poco más, en cambio con TKIs o quimio you a las dos semanas puedes ver bajadas de cDNA que son predictivas. Y bueno, como podéis ver aquÃ, se confirmó después con el Abraxane. Entonces, nada, la firma APOBEC creo que es super interesante, la firma APOBEC en cáncer de mama va a coger mucho valor. Es una explicación de TMB, pero no siempre tienes la firma APOBEC y tienes TMB-High, eso es otro punto importante. Es decir, vemos tumores que no son TMB-High pero tienen la firma APOBEC. Esto fue descrito por los franceses, por Fabrice André, Gustave Roussy, por primera vez. Donde empezaron a biopsiar pacientes metastáticas, sobre todo receptor HER2 positivo, HER2 negativo. Y empezaron a ver esta firma, APOBEC, que no era esperable, porque en tumores primarios prácticamente no existe. Es decir, la adquisición de la firma APOBEC no es un evento primario, es un fenotipo, ¿no? Es un mecanismo para el tumor para hacerse resistente a terapias endocrinas. A los CDK, cómo bien has mostrado, ¿no? Adquirir este fenotipo HER2-enriched, ¿no? Pero bueno, abrir una oportunidad como puede ser en este caso, responder a la quimio y a la inmuno. De hecho, hay datos que correlacionan muy bien, como creo que lo has mencionado. APOBEC con infiltración inmunológica, HER2-enriched. Es decir, son distintas piezas que están al fondo mirando a un fenotipo muy concreto. Que está enriquecido por más infiltración inmunológica, ¿no? Que es verdad que en la biopsia que se hizo no se vio del todo, porque TILs no tenÃa. Pero claramente ese tumor estaba llamando al sistema inmunológico de una forma u otra, simplemente que no se detectó en la biopsia. Y no sé, por mi parte, la mutación de Rb es muy interesante. La mutación de Rb se ve en un 5% de pacientes que hacen resistencia a CDK. 46, la mutación adquirida que no se encontraba a inicios, you que esa paciente el tumor se escapó del palbo. En parte por el fenotipo que tenÃa, pero en parte también adquiriendo la mutación de Rb, lo cual también es interesante mencionarlo. Y nada, que es un caso muy completo que lo hemos escrito, es un key report que en breve, pues la idea es enviarlo a publicar. Porque creo que vale la pena, pues mostrarlo a la comunidad. >> Yo tengo una pregunta para Lucio y para el equipo de mama, y es, ¿qué es lo que harÃais? Porque esta paciente va muy bien, lleva 18 meses, pero vamos a ponernos dentro de tres años. Y la paciente progresa a nivel sistémico y no es candidata a un tratamiento local a la inmunoterapia. ¿Qué es lo que harÃais? >> Yo no voy a contestar la pregunta, Laura, pero sà que voy a decir. >> [LAUGH] >> Alguien de mama la contesta, sà que voy a decir que cuando yo le presenté esta imagen, la imagen del ctDNA clearance a la paciente. Ella me dijo, ostras, pero que no me gusta nada es esta fracción de células rojas de aquÃ, ¿no? Y eso está claro, ¿no? No sé, Aleixi, si hay forma de volver a hacer en algún momento un estudio para ver qué es lo que está pasando. Yo creo incluso antes de la progresión quizás serÃa muy interesante, ¿no? SÃ, hombre, sin duda. Bueno, esperemos que no tengamos que responder esa pregunta, ¿no? Pero está claro, como dice Laura, que tarde o temprano es posible que el tumor encuentre formas de escaparse, ¿no? Va a ser un HER2 muy difÃcil, sin duda hay quimios que se pueden dar en segunda o tercera lÃnea, ¿no? En cáncer de mama, gemcitabina, eribulina, en ensayos clÃnicos. Este tumor si mal no recuerdo es HER2 cero, no sé si es HER2-low, ahora no me acuerdo. Lucio, no sé si en la biopsia triple negative expresaba algo de HER2. >> Uno más ¿no? >> ¿Uno más? Bueno, estamos esperando el resultado del fase 3 del DC8201, que es el anti HER2 con- >> No era un anti directamente. >> ¿Era negativo, cero? Bueno, se puede rebiopsiar siempre, ¿no?, para ver si cambia, porque el HER2 sabemos que puede variar. Pero si es un estudio, ¿no?, que leerás si todo va bien en verano, que es en segunda lÃnea o tercera lÃnea de ese versus quimio of choice. Y ese estudio, bueno, serÃa una oportunidad para este paciente. Nosotros hemos tenido muy buena experiencia interna con HER2-low, con este fármaco. Y más allá de esto, pues, complicado, ¿no? Hombre, el alpelisib puede estar ahÃ, está aprobado por la EMA, estamos esperando precio de reembolso en España. Es verdad que no es para triple negatives, pero bueno. Si me puedes argumentar que esta paciente no habÃa sido receptor hormal positivo. Pero es verdad que es un tumor que you la vÃa hormonal, por mucho que lo intentes manipular, no lo vas a volver hormonosensible. Y de hecho estos inhibidores de PI3K como funcionan es inhibiendo PI3K. Regulando la vÃa del estrógeno y haciendo que el tratamiento hormonal sea más sensible, ¿no? O sea, vuelven las celulas más hormonosensibles, no sé si este tumor es capaz de, con un nivel real, que se pueda revertir. >> Os planterÃais algo guiado por inmuno, no sé. Yo pensando un poco en los pulmones, que hay muchos estudios pero va a probar poca evidencia. Pero como, pues no sé, esta paciente tiene un tiempo de recorrido. Y por lo tanto, pues probablemente cuando nos hagamos la pregunta you hayan más datos publicados. Pero que son los pacientes que vi yo que son muy buenos respondedores en inmunoterapia. Que se les biopsia la progresión para luego ver si tiene un mecanismo de resistencia y hacerle la combinación con el fármaco, ¿no? Mantener el mismo fármaco y un fármaco nuevo o directamente un fármaco nuevo. De eso no sé si hay estudios especÃficos en mama. Bueno, seguro que habrá fases uno multicore, ¿no?, pero- >> Algún fase uno en mama especÃfico, ¿no? Como la inmuno no acaba de entrar en triple negative, porque, como decÃa Lucio, ¿no?, los resultados son mixtos. Atezo no acaba de dar los resultados que da en melanoma en pulmón, en otros tumores, you veremos. Entonces, los estudios post inmuno, la verdad es que hoy en dÃa no están muy bien desarrollados. Otra área muy interesante son los anti-Trop-2, ¿no? Estamos esperando la aprobación por la EMA del sacituzumab, que you está aprobado por la FDA, ¿no? A partir de tercera lÃnea en el fondo es, ¿no?, un resultados en triple negative brutales. Aquà los niveles de Trop-2 no los hemos mirado, se podrÃa mirar por inmunostoquÃmica. Hay algún dato en San Antonio que dice que responden todos, pero cuanta más expresión de Trop-2, mejor. Bueno, no sé, oportunidades va a tener, el tema, como más tiempo dure, más oportunidades tendremos de ofrecer algo después. >> Y biopsiar. >> Y biopsiar. >> Esa atezolizumab es un fármaco que ojalá tuviéramos a raÃz de todo lo que hemos dicho porque claro. Da unos resultados espectaculares en triple negativo. Con una segunda lÃnea de inmuno, me parece que mama serÃa muy complicado de- >> No, lo único si que tendremos, Montse, el ensayo TILs, ¿no? Vale la pena mencionarlo, está enviado a la agencia o se enviaba you. Seguramente, en cuatro o seis meses tendremos el programa TILs para paciente triple negatives, ¿no? En principio, que se hayan beneficiado de una primera lÃnea y que sà se permite progresión, pero que sea una progresión minor. Es decir, si el paciente tiene una progresión minor, serÃa incluible al estudio TILs. Incluso el estudio TILs permite mantener el atezo, que eso serÃa algo interesante. Entonces, esto sabéis, que sea una biopsia fresca, es un mes, ¿no?, porque hay que producir los TILs, etc, ¿no? Pero el estudio en principio, en cuatro o seis meses se puede reclutar la primera paciente y esperar triple negatives. >> SÃ, esa serÃa una gran oportunidad, está claro. >> SÃ, yo os tengo que dejar, que tengo que dar un clase en la facultad, Lucio, muchas gracias. >> Lo dejamos aquÃ. >> Gracias a todos. >> Gracias a todos, y nos vemos en dos semanas. >> Gracias Laura. >> Gracias. >> Felicidades Lucio.
