Bueno, buenos dÃas a todos. Esta vez me toca presentar a mà el Comité Molecular, asà que espero que el caso que les voy a presentar les parezca igual de interesante que me lo pareció a mÃ. Bueno, presentamos este caso porque nos parece muy relevante, ya que podremos ver la importancia de hacer un correcto diagnóstico molecular, asà cómo de esta manera, el diagnóstico molecular guÃa la selección del tratamiento y, además, la evolución clÃnica con este tratamiento de nuestro paciente. Les presentaré el caso de una paciente que vimos en consulta con la doctora Reguart. Es una mujer de 57 años, sin alergias conocidas, poco fumadora, con una dosis acumulada de 20 paquetes/año, que además en su historia familiar cuenta que tiene una hermana que tuvo un cáncer de pulmón y otro de colon, por lo cual la paciente ya está dentro del estudio scan y pendiente de consejo genético. Entre los antecedentes personales, lo único que comentaba era que tenÃa un quiste renal por el cual se le venÃan haciendo controles periódicos con TACs abdominales y no usaba ninguna medicación. Esta paciente en marzo del 2018, precisamente a raÃz de estos controles habituales que se le iban realizando por el quiste renal, le hacen un TAC de abdomen, donde en los cortes inferiores del TAC informan de un nódulo de 12 milÃmetros, sólido, localizado en el lóbulo inferior izquierdo. A raÃz de eso, se le solicita un TAC de tórax y en el TAC de tórax, además para sorpresa, informan de múltiples nódulos en GGO. Lo describen como patrón de DIPNECH y, además, este nódulo sólido. Se realiza una PAF y la PAF muestra una proliferación de cédulas neuroendocrinas de bajo grado. Con esto se decide presentar el caso en el Comité de Tumores Torácicos, que cualquier parecido con la realidad es pura coincidencia, y se decide hacer una cirugÃa diagnóstico terapéutica. Es asà que el 18 de abril del 2018 la paciente entra a quirófano para realizarse una lobectomÃa del lóbulo inferior izquierdo más linfadenectomÃa, guiada por videoqueratoscopia. Para mayor sorpresa, en la pieza quirúrgica se observan dos entidades distintas. La primera es un adenocarcinoma multicéntrico, con un patrón micropapilar y uno lepÃdico. La mayorÃa eran infracentrimétricos. Además, una segunda entidad, que correspondÃa a este nódulo que se veÃa sólido en el lóbulo inferior izquierdo y que era un tumor carcinoide atÃpico. Con todo esto, además, los ganglios eran negativos. Al tener estos hallazgos y darnos cuenta que a lo que habÃamos hecho era una recepción del lóbulo inferior izquierdo, pero claro, la paciente tenÃa múltiples nódulos bilaterales con patrón de GGO en diferentes lóbulos. Con estos hallazgos, nos la derivan a la consulta de oncologÃa médica y la paciente nos llega en junio del 2018. En resumen, es una mujer de 57 años, poco fumadora, con un excelente estado general y que en el TAC tenÃamos estos nódulos que pueden observar en las imágenes. Pero cuando creemos que lo tenemos todo, hay algo muy importante que nos hace falta y eso es el diagnóstico molecular. Solicitamos este diagnóstico y es: el PD-L1 negativo, nCounter negativo y la paciente no deja de sorprendernos y nos encontramos en el NGS una mutación de BRAF en el Exon11, una G469A con una frecuencia alélica del 14 por ciento. Está aquÃ. ¿Y ahora qué? Vamos a comenzar por el principio. El gen de BRAF es un gen que se encuentra localizado en el cromosoma siete, tiene tres regiones importantes que comparte con otros miembros de la familia RA, pero nos vamos a centrar en la región tres, porque es la región catalizadora y esta región tiene además dos subregiones muy importantes. Una es la del P-Loop, se encuentra localizado en el Exón 11 y básicamente lo que se encarga es de mantener inactiva la conformación de BRAF hasta la fosforilación que se produce en el segmento de activación, que se encuentra localizado en el Exón 15. Una vez que se encuentra activado, vamos a conocer ahora la función que cumple en la vÃa de señalización de las MAP quinasas, que como todos ya la conocemos porque está alterada en múltiples tipos de cáncer, cuando el Ras está activado, básicamente se producen un fenómeno importante que es la dimerización de Raf, que esto puede suceder o una homodimerización o una heterodimerización, como los otros miembros de la familia Raf: A-Raf y C-Raf. Una vez que esta dimerización se produce, se pasa a un estado activo, con la consecuente activación de MEK y de ERK. Ahora, ¿qué significa atender una mutación de BRAF para un paciente con cáncer de pulmón? Las mutaciones de BRAF están presentes en el cuatro al cinco por ciento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. La más conocida y la que hemos escuchado muchas veces por los compañeros de melanoma, es la del BRAF V600E, que se encuentra localizada en el Exon 15 y que es el 40 por ciento de todas las mutaciones, de todas las alteraciones de BRAF. Ahora, ojo, que estamos hablando aquà de las mutaciones de novo, porque como ya han visto en presentaciones previas, sobre todo en la de Marta, donde presentó una mutación de BRAF pero secundaria a un mecanismo de resistencia o Osimertinib. También hay fusiones de BRAF que están presentes, pero en menos del uno por ciento del cáncer de pulmón. Los pacientes con una mutación de BRAF, la mayorÃa son pacientes con adenocarcinoma, es un tumor agresivo y está más asociado al hábito tabáquico. Estas son dos cohortes que se presentaron en Europa y en Estados Unidos, donde se ve que la frecuencia de BRAF es bastante similar en ambas cohortes; sin embargo, aquà está como más infraestimado, creemos nosotros, porque aquà se describe solo el dos por ciento, cuando en las series más actualizadas se ve un cuatro o cinco por ciento, y creemos que esto puede suceder porque poco a poco se han ido desarrollando las técnicas donde se pueden identificar mutaciones de BRAF, no V600, que antes eran más difÃciles de identificarlas. Hemos hablado de BRAF V600, pero lamentablemente o simplemente para sorpresa, en el pulmón, a diferencia del melanoma, las mutaciones de BRAF, no V600, suelen ser la mitad o más de la mitad que las mutaciones de V600. ¿Eso qué significa para nuestra paciente? Pues cuando encontramos la mutación de la G469A, que se encuentra localizada en el Exón 11, hicimos una búsqueda en la base de datos de COSMIC y se ve que está presente, que esta mutación compromete alrededor del 11 por ciento de todas las alteraciones de BRAF y que es la más frecuente de todas las no V600. ¿Y cuál es la experiencia en el Hospital ClÃnic? Para saber si más o menos estamos dentro de lo que se ha publicado en otras a nivel internacional. Pues sÃ, las mutaciones de BRAF en el Hospital ClÃnic más o menos es cuatro por ciento y también coincide con lo que vamos encontrando en la literatura, que tenemos más no V600 en cáncer de pulmón que V600. ¿Y qué significa tener una mutación de BRAF, no V600, en el cáncer de pulmón? El impacto aún no está bien establecido, básicamente porque las mutaciones de BRAF, no V600, no se han incluido en los ensayos clÃnicos. Se ve que puede ser que está asociado a peores resultados, pero más adelante vamos a ver que a lo mejor no es tan cierto y está más asociado al hábito tabáquico que la V600 incluso, y que hasta el dÃa de hoy no hay evidencia de una terapia dirigida en esta población. En los gráficos de la derecha pueden ver un poco que al comparar un poco la supervivencia de las V600 con las no V600, parece que las no V600 fueran un poco peor. Pero, poco a poco, se ha ido estudiando mucho más de esta mutación y se ha ido aprendiendo más cosas. Ahora va quedando un poco atrás el concepto de BRAF V600 y BRAF no V600 para dar pase a una nueva clasificación que va a dividir la mutación de BRAF en tres clases, dependiendo de tres factores, básicamente: de la dependencia de RAS, del estado de dimerización, de eso sobre todo, de la dependencia de RAS y del estado de dimerización. En la clase uno, sobre todo están incluidas todas las mutaciones de V600, ya sea la E, la K, la D, la R y la M. Es una clase que lo que hace es señalizar en forma de monómero, es decir, no necesita dimerizarse, tampoco depende de Ras, y este estado hiperactivo del BRAF mantiene activada la vÃa de ERK y, por lo tanto, hay un estado inhibitorio de Ras, un feedback negativo constante. La clase dos tampoco depende de Ras, pero sà que se dimeriza y puede tener una actividad quinasa alta o intermedia y también produce un feedback negativo a Ras. Precisamente, la G469A es de esta clase, pertenece a la clase dos, y tiene una alta actividad quinasa. Y la clase tres ya es un poco más variable, porque sà que puede dimerizarse. Se puede dimerizar con el BRAF wild type o con el c-Raf. Sà que depende de Ras y, sobre todo, está presente en tumores con alta actividad del receptor tirosin quinasa y puede coexistir con mutaciones de Ras, ya que es dependiente de Ras. En este grupo, estas mutaciones tienen una baja actividad quinasa. ¿Y por qué es relevante entender ahora el impacto clÃnico de esta nueva clasificación? En este estudio, donde se incluyeron 236 pacientes con mutaciones de BRAF, que la verdad es uno de los estudios más grandes, o mejor dicho, con una N más grande, se puede ver que en el primer gráfico, ustedes pueden ver la supervivencia global en todos los pacientes con un estadio cuatro, y claramente, aquà se ve un mejor resultado de los pacientes con la clase uno, que es precisamente la V600 en comparación con las clases dos y tres. Pero lo interesante de este estudio es que quisieron mirar cuál era el impacto si quitaban a los pacientes que habÃan recibido terapia dirigida, es decir, a los V600 que hubieran hecho terapia dirigida, los quitaban. Y continuaban manteniendo un mejor impacto, perdón, un mejor resultado las V600 en comparación a las no V600, pero cuando quitaban a los pacientes que solo tenÃan metástasis pulmonares y solamente dejaban a los que tenÃan metástasis extra torácicas, es decir, porque también se trataba de un tumor un poco más agresivo o una biologÃa más agresiva, no habÃa mucha diferencia. Mejor dicho, o no habÃa diferencia entre las clases funcionales. Quizás lo que nos va a ayudar esto un poco a hacer la interpretación es que estamos sobreestimando que la clase uno es mejor o, mejor dicho, tiene mejor supervivencia que la clase dos y la clase tres, y quizás es simplemente que es una clase que tiene acceso a una terapia dirigida mientras las otras no la tienen. Por eso, es importante saber cómo funciona cada una de estas clases y las alteraciones que producen, porque esto nos va a poder ayudar a identificar en qué punto se puede plantear una terapia dirigida. Volviendo a la vÃa de las MAP quinasas, ya sabemos que podemos inhibir a nivel de BRAF y a nivel de MEK. Tenemos los inhibidores de BRAF, como son el nivel de VEMURAFENIB, el DABRAFENIB y el ENCORAFENIB, y también los inhibidores de MEK, como el COBIMETINIB, TRAMETINIB y el BINIMETINIB. Se pueden inhibir, se ha visto en monoterapia, pero los mejores resultados se han obtenido con la combinación de BRAF y MEK. La terapia dirigida, en BRAF V600, sobre todo, se publicó con unos resultados muy buenos, por Planchard en el 2017, en un estudio multicohorte, un fase dos, no randomizado, que incluÃa pacientes solo con la mutación V600E en estadio cuatro y que, como tenÃa varias cohortes, las cohortes se correspondÃan a pacientes que nunca habÃan sido tratados previamente, es decir, en primera lÃnea. El objetivo principal de este Primary Endpoint de este estudio fue la OR y obtuvieron un 64 por ciento. Esto, poniendo en contexto con otras terapias dirigidas, la combinación de BRAF y MEK se comporta como una terapia dirigida, aunque no tiene el mismo impacto que, por ejemplo, el Alectinib o el Osimertinib, sin embargo es superior a la quimioterapia. Ahora, ¿qué nos dicen las guÃas? En la guÃa de la ESMO, está recomendado realizar el estudio molecular para identificar la mutación de BRAF, pero sólo la mutación de BRAF V600, ya que puede tener acceso a la terapia dirigida de Dabrafenib y Trametinib. Pero volviendo a la realidad, nuestra paciente no tiene una mutación de BRAF V600, sino una BRAF no V600. ¿Y tenemos alguna evidencia de qué hacer en estos casos? Pues sà que hay algo de evidencia publicada, inicialmente a nivel pre clÃnico, donde se estudiaban lÃneas celulares tanto de cáncer colorrectal, como de pulmón, como de melanoma, y se vio que los pacientes con BRAF no V600 no eran tan sensibles a inhibidores de BRAF en monoterapia, sà a los inhibidores de MEK y que se generaba como una Rational para utilizar la combinación de un inhibidor de BRAF con uno de MEK. Ahora, en evidencia clÃnica, estamos hablando en estudios que hayan incluido las mutaciones no V600, tenemos dos estudios principalmente, uno es el de EURAF y el otro es el AcSe Trial que sea un estudio francés. En el EURAF se estudiaban inhibidores de BRAF en monoterapia, el Dabrafenib, el Vemurafenib y el Sporafenib. Se incluyeron pacientes con V600C que eran 29 y 6 pacientes con no V600, entre las cuales habÃa una que era la G469A. De todas maneras, en este caso, pues la supervivencia a nivel de los pacientes con mutaciones de V600, al parecer era mejor que la no V600. Y en el AcSe Trial se incluyeron 101 pacientes con mutación de V600 y seis pacientes de no V600, de los cuales cuatro eran G469. Ninguno de los no V600 presentó respuesta objetiva a la monoterapia con Vemurafenib. Con todos estos resultados, llevamos a la paciente a un Comité Molecular, que es como resumen, un adenocarcinoma de pulmón en estadio IV, con la mutación G469A del BRAF, y entonces vamos a desarrollar los pasos que ya conocemos de un Comité Molecular. Primero, comenzaremos, pues por el nivel de accionabilidad, para lo cual utilizamos estas dos escalas que ya las habÃamos visto antes, que es el ONCOKB y el ESCAT. Y entonces localizarÃamos, cuando hacemos la búsqueda en ONCOKB, pues se le otorga un cuatro porque realmente no hay datos clÃnicos en este grupo especÃfico de mutación de BRAF y en ESCAT pues le corresponderÃa un ESCAT de 3B. Ahora, creemos que existe esta discordancia, básicamente porque en el ONCOKB se ponÃa la G469A, pero correspondÃa a muchos tumores sólidos, no tanto a otros, no solamente a cáncer de pulmón. En cuanto a la orientación del tratamiento y la terapia dirigida en base a los estudios publicados hasta el momento y evidencia pre clÃnica, pues creÃamos que la terapia dirigida se podÃa realizar en combinación con estos dos fármacos de Dabrafenib y Trametinib, y tras poner en una balanza riesgos y beneficios, sobre todo los beneficios, que se trataba de una paciente joven, que tenÃa 57 años con un excelente estado general que no hay acceso a ensayos clÃnicos, por el tipo de mutación que ya tiene, pues se hizo la solicitud a la Comisión de Farmacia y se aprobó el uso de la Dabrafenib y Trametinib en esta paciente. En otras recomendaciones, hay estudios que favorecen el uso de la de la biopsia lÃquida, también como un factor pronóstico. Básicamente este es un estudio que mostraba que cuando en la biopsia lÃquida no se detectaba BRAF, tenÃa mejor supervivencia y que en el gráfico de la derecha, eso es de un paciente en este estudio, donde se hizo un seguimiento con biopsia lÃquida durante la progresión en la respuesta al tratamiento. En este caso se le dio tratamiento con Vemurafenib y pueden ver cómo varÃa el DNA circulante en función de la respuesta del paciente y que además si ven esas lÃneas verde, la gris, la azul es la aparición de mutaciones o alteraciones en cuanto el paciente empieza a progresar. Ahora, en la paciente inició el tratamiento con Dabrafenib y Trametinib y presentó sobre todo tres eventos adversos. El principal, que lo presentó a los cuatro dÃas de haber empezado con la combinación de Dabrafenib y Trametinib fue la pirexia, que está descrito en el 42, bueno, varÃan 42 al 50 por ciento del uso de la combinación, está relacionado al Dabrafenib fue un grado uno, se suspendió el Dabrafenib durante la fiebre, que fueron 48 horas y se trató con paracetamol los dÃas siguientes y luego ya, incluso dejó de requerirlo y se reinició el Dabrafenib a la misma dosis. También tuvo un desprendimiento de vÃtreo, que realmente es muy poco frecuente, está presente en el dos por ciento, está relacionado al Trametinib y se suspendió el Trametinib durante tres semanas y luego se pudo reintroducir el fármaco a una dosis reducida de un miligramo. Además, presentó otro evento adverso, también poco frecuente, que es un carcinoma baso celular, que esto fue en junio del 2020 y que la derivamos a dermatologÃa, bueno, básicamente fue ella la que se notó la aparición en la escápula izquierda y entonces la derivamos para que se pudiera hacer el estudio y se hizo una recepción completa y la paciente pudo continuar con el tratamiento. En cuanto a la evolución clÃnica, pues ya pueden ver que en el primer control que se hace en septiembre del 2018, es decir, tras tres meses de haber comenzado con la terapia dirigida, la paciente presenta una respuesta, no se puede hablar de respuesta parcial por criterios RECIST exactamente, pero sà con beneficio clÃnico y una tolerancia aceptable. Ahora, ¿realmente este resultado que estamos viendo en nuestra paciente, se ha podido ver en otros casos? Hay muy poca información sobre las mutaciones no V600 ya llevadas a la práctica clÃnica y en tratamiento con Dabrafenib y Trametinib, lo que hay son casos clÃnicos y uno de ellos es el que publicamos nosotros en el 2019, que como un paciente que tenÃa la misma mutación la G469A, pero que además le acompañaba otra que no estaba descrita en ninguna de las bases que consultamos, que es la W604C, y precisamente en ese momento al mandar la publicación, pues de muchas revistas nos lo rechazaban porque decÃan que no sabÃan qué papel habÃa jugado esta segunda mutación en la respuesta que habÃamos obtenido. Es la mayor respuesta que hemos encontrado, que un paciente tuvo una PFS de 29 meses, de hecho actualmente está en tratamiento ya con inmunoterapia porque progresó y el otro caso que encontré fue uno publicado hace poco en octubre del 2020, también con la combinación de Dabrafenib y Trametinib, pero en cuarta lÃnea, como una PFS de 12 meses y otro que incluye tres casos, no la G469A, pero sà G469V en segunda lÃnea, pero que progresó y nada, dos meses. Entonces, por eso es importante publicar esta clase de cosas, porque esto va a generar de alguna manera que poco a poco se vaya incluyendo un poco el concepto de incluir estas mutaciones poco frecuentes y asà favorecer el desarrollo de ensayos clÃnicos que puedan darnos la respuesta si estos pacientes responden o no una terapia dirigida. ¿Cuáles serÃan las estrategias alternativas? Pues tenemos ahora mismo este ensayo abierto, es un ensayo fase 1B, que está abierto en nuestro hospital, que incluye a pacientes con melanoma y con cáncer de pulmón que tengan mutaciones de BRAF, cualquiera de ellas, y NRAS o KRAS. Y prueban las diferentes combinaciones de inhibidores de BRAF y los pan-RAF inhibitors; pero es un estudio que incluye esta clase de mutación. Entonces, claro, ¿cuál serÃa una propuesta de ensayo? Esto es una propuesta un poco, también de que obviamente faltarÃa madurar un poco más, pero creemos que el mejor tipo de opción para este tipo de mutaciones que son tan poco frecuentes, serÃa un estudio Basket que incluyera múltiples tipos de tumores que tuvieran en común la mutación de G469 o la A y la V, o todas las de 469, y probar la combinación de Dabrafenib y Trametinib. Ahora, para un poco hacer un resumen de la evolución de nuestra paciente, hasta precisamente febrero, mantuvo una respuesta con una excelente tolerancia y un excelente estado general, una PFS 32 meses. Pero en el último TAC que le hicimos se observó este nódulo sólido de nueva aparición. Cuando lo presentamos en el Comité no queda claro si es realmente una recidiva o es un proceso infeccioso. Está pendiente de realizar un control porque también tenÃa una adenopatÃa, pues que se veÃa en el PET que correspondÃa al mismo segmento, y esto nos hizo plantearnos un poco qué le vamos a ofrecer a esta paciente. Si progresa o si se trata de una oligoprogresión, seguramente le planteamos algún tratamiento un poco más local y mantener el inhibidor o los inhibidores. Pero ¿qué pasa si esta paciente hace una progresión a distancia o en múltiples localizaciones? Pues seguramente volverÃamos a llevar el caso a un Comité Molecular para hacer cada uno de estos pasos, pero al no haber ninguna evidencia de lo que será la resistencia de estas mutaciones, lo ideal, o lo que siempre intentaremos hacer, es obtener una biopsia, y una biopsia lÃquida. ¿Qué hay de evidencia sobre la resistencias a inhibidores de BRAF y de MEK? Son dos cohortes francesas de Gusta Rossi, uno en el lado izquierdo, fue a un estudio que se realizó en tejido y el otro en biopsia lÃquida con patrones genómicos muy similares a la resistencia, sobre todo aparición de mutaciones de KRAS, NRAS y PI3K. Esto nos hace plantearnos que a lo mejor priorizar un inhibidor de pan-RAF en combo con uno de ERK podrÃa aumentar la duración de la respuesta. Y entre otras opciones de tratamiento, también investigamos un poco sobre la inmunoterapia en los pacientes con BRAF. Hay muy poco, pero sà que coinciden estas tres cohortes entre más o menos las tasas de respuesta, como pueden ver 25, 33 por ciento, 26, 35 por ciento, tanto en V600 como en no V600 y que no dependÃan para nada de los niveles de PDL1. Para finalizar este caso, pues muestra la relevancia de la medicina de precisión en mutaciones poco frecuentes. Esta paciente básicamente ha triplicado su expectativa de vida con un tratamiento fuera de indicación y que es nuestra responsabilidad publicar los datos de estos estos tratamientos, porque ayudarán a desarrollar investigación clÃnica en estos subtipos moleculares. Entonces, si queremos resultados diferentes, no debemos hacer las mismas cosas. Muchas gracias a todos. Muchas gracias, Roxy. Un caso muy interesante. No sé si tenéis alguna pregunta. Seguro que sÃ, tenemos 10 minutos. Yo tenÃa un comentario, Roxie. Muy bien, muy bien, súper completo, muy bien presentado. ¿Se intentó o vais a intentar caracterizar molecularmente este tumor a otros niveles? Y asà tener más una foto más 3D de estas caracterÃsticas tumorales. Hay obras por aquÃ, sorry si las oÃs, PD1 o sea, NGS más completo. SÃ, sà que lo intentaremos. Lo que pasa es que ahora básicamente la paciente estaba con respuesta completa y como al final era enfermedad Ãntera torácica y eran GGOs, tampoco era posible ni hacer una biopsia lÃquida ni una biopsia de tejido. Pero por ejemplo, si este nodulito que le ha parecido termina confirmándose que es recidiva, seguro que lo biopsiaremos. Aparte de decir que también esta paciente Roxy la ha incluido en el scan, siempre podremos hacer la caracterización germinal, porque tiene una hermana con 47 años, un cáncer de pulmón y un cáncer de colon y ella con un cáncer de pulmón con 50, creo que es la 56. 57. 57 Y en el MIRRO, que aparte de medirle el radón, vamos a hacer una caracterización molecular sobre la pieza quirúrgica inicial, o sea que podemos tener información. Hola Roxy, una pregunta, yo ya no me acuerdo porque ya no me acordaba de esto, pero en estos ¿se miró el BRAF? ¿Sn cuál de los nódulos que le sacaron? Porque una cosa que estaba pensando yo, interesante en este caso, siendo que esta paciente tiene múltiples focos de GGO y tenÃa un carcinoide, ¿no? también atÃpico. ¿Se miró si hay presencia de la mutación de BRAF también en el otro nódulo, o solo en uno? No sé donde lo miramos. En los focos de adenocarcinoma, fueron. En uno solo ¿No lo miramos en el carcinoide? No, hay un solo estudio molecular en el que está la historia clÃnica. No, porque yo no me acordaba de esto, que tenÃa múltiples focos. Pero otra cosa bonita podrÃa ser también mirar a ver si esto es un evento clonal. Viendo la multi localidad de las lesiones, mirar en los otros nódulos. Igual nos lo podrÃan hacer, que si nacÃa en el tejido molecular si el tejido es suficiente, mirar si se repite la mutación de BRAF en las diferentes localizaciones que le sacaron al inicio de la cirugÃa. O sea, dentro de la pieza quirúrgica del lóbulo inferior izquierdo habÃa siete focos de adenocarcinoma. Entonces es una oportunidad. Es muy bonito mirar a ver si está en todos los sitios o no, es una cosa que podrÃamos mirar... Ah, los diferentes focos, claro, sÃ, sÃ. Para ver la heterogeneidad. SÃ. Un evento clonal, ¿no Cristina? SÃ, lo podemos mirar. SÃ. Revisamos el caso y miramos en qué bloque se hizo las determinaciones moleculares y si hay suficiente material para hacerlo en otro foco. Y bueno, nada, añadir que también lo podrÃa decir Laura. Que a pesar de que todo esto es muy bonito, la combinación de Dabrafenib no está aprobada en España. O sea que a pesar de que está probada en la EMA, en España no hay precio reembolso, no se ha llegado a un pacto. Por lo tanto, ni siquiera para los pacientes con las mutaciones tÃpicas de V600, tenemos hoy en dÃa disponibilidad de dar tratamiento de terapia dirigida, que es una gran lástima, porque yo creo que, como he dicho, ha presentado muy bien Roxy, son pacientes que tienen una alteración genética que tiene muchÃsimo potencial y esto limita mucho porque el no poder dar los fármacos, pues no te permite tampoco ganar en experiencia. O sea que, realmente si tenemos V600, no solo tendremos que presentar los no V600, sino que si queremos valorar terapia dirigida, tenemos que presentar todos las mutaciones de V600, porque aquà en España no tenemos autorización para dar la combinación de tratamiento. Yo creo que en casi todos los paÃses europeos pasa lo mismo, en base a que el estudio no ha habido ningún, por lo que pasa siempre, que no hay ningún fase tres randomizado y que sólo hay un fase dos que no acaban de creerse que eso sea mejor que la quimioterapia. Pero como Roxy ha mostrado súper bien en la diapositiva de no V600, la de sin tratamiento es una cohorte muy clásica pre TKI, o sea no TKI porque no es un TKI, previo inhibidores de BRAF y muestra que la PFS es como de dos o tres meses y la OS es como de 10 meses o un poquito menos. No me acuerdo exactamente, pero son realmente malos y con TKI, otra vez con TKI, pero tengo la costumbre de TKI en la cabeza. Y con los inhibidores de BRAF y MEK se mejora muchÃsimo, pero no hay comparación directa. Lo habrá porque tenemos el Encorafenib, Binimetinib ahora en primera y segunda lÃnea aquà en el Clinic, para los BRAF V600 y en Francia tienen IFCT, el Grupo Francés de Cáncer de Pulmón, un estudio que es un fase de randomizado, intentando buscar con la misma combinación una comparación con quimioterapia para ver si logra la indicación. Pero bueno, esperemos que sÃ, porque es muy frustrante tener un paciente de nuevo diagnóstico, una enfermedad agresiva como BRAF V600 y no poder poner terapia dirigida, es horrible. Igual podrÃais comentar un poquito, bueno, pregúntales, perdón. Bueno, Letty, no tenemos calculado, pero seguro que lo tiene bueno, porque debe ser una paciente con PC 0 que no tiene nada de casi nada... SÃ, creo que todo es normal. Aquà va mi comentario. ¿Cuál serÃa las veces esperadas en esta paciente? Con un buen performance, que se encuentra en una paciente que ya tiene innatamente, parecen, o no un mal pronóstico o no, me equivoco, pero un poco para ver la diferencia entre lo que se esperaba y lo que obtuvo. Yo creo que, como he mostrado anteriormente en las cohortes que se presentaron, con las tres cohortes que habÃa donde estudiaban la inmunoterapia y en pacientes con BRAF con mutación las PFS son bajas, o sea son 5,6 meses. O sea, son muy bajitas. Pero bueno, todo eso es bastante variable. De hecho el señor del cual publicamos el caso, el que tiene una G469A también y la otra mutación que no era conocida, está ahora con inmunoterapia, está con Atezolizumab. Y lleva ya nueve meses de tratamiento con inmunoterapia. Yo creo que es bastante variable y lo que habrá, ahora que estoy viendo, del valor de expresión de PDL1. Sà la expresión de PDL1 no importaba en ninguno de los tres, mejor sea dicho, la respuesta no se veÃa alterada por los niveles de PDL1 en las tres cohortes que se publicaron. De TMB, al parecer los de TMB tienen más alto los no V600. Eso es lo que hay ahora. Con el tabaquismo, sobre todo, porque es raro encontrar un no V600 en un no fumador, casi siempre somos más fumadores. Y con todo que esta paciente fumaba poquito, ¿no? Lo que está descrito de éstos es que el TMB es bastante bajito, salvo que sean fumadores. Entonces, en global de todos los drivers los más alta, el TMB sigue siendo bajito, pero de los que son un poquito más altos, es BRAF, precisamente por la carga de fumador. Yo creo que el tabaquismo, pues lo va a matar. No son tan malos los datos de PFS de inmuno. Roxy que es muy optimista. La PFS de la segunda inmuno es tres meses. O sea que tampoco no está mal con las tasas de respuesta. Esa población tendrÃa que tener una tasa de respuesta de inmuno de un 10 por ciento, que es lo que se ha descrito sin selección molecular. O sea que en una población debes de encontrar 30. Bueno, son números pequeños con toda la limitación... Aparte del tuyo Roxy, ¿habéis tratado otros no V600? ¿Y el cuál es vuestra experiencia, Nuria, NoemÃ, con la inmuno? No, yo no lo he tratado, porque en principio no está probado. No he tratado de medir una V600, y la verdad es que sobran. Existe acá también una Comisión de farmacia... No, con inmuno, te preguntaba Laura. Pues inmuno V600, que he tenido alguna respuesta y algunas otras que no me reponde. Pues si no ha respondido a BRAF, o sea ¿no respondió a no respondió a Dabrafenib? No, a la primera valoración ha progresado. En principio lo que decÃas tú, Laura. No, que las series que se han publicado asÃ, muy retrospectivas de pacientes con mutaciones de BRAF tratados con inmuno, en principio la actividad es igual que que la población general. No se ve. Es muy distinto un BRAF que un EGFR, asà como los EGFR los RAS, los RO, RED la actividad de la inmuno es muchÃsimo inferior, pero en los BRAF aproximadamente 12 por ciento, igual que la población general. Pero por lo que decÃas tú, Laura, que aquà hay fumadores y no fumadores es muy distinto de un EGFR que no te encuentras fumadores. [EXTRANJERO] Por eso. [EXTRANJERO] Por eso Nuria comentaba que serÃa super interesante mirar si la mutación de BRAF estaba en el salto. Es nódulo que va a entrar a la pieza quirúrgica. Yo creo que a eso entonemos valor para entender la biologÃa de la Malatya. Completamente. Además, lo que le pregunté cuando Roxy lo presentó la primera vez que nos enseñó el caso, pregunte: ¿pero hizo respuesta objetiva? No, porque a veces tenemos la sensación de que eso se quedan igual, les trates o no los trates. Hizo respuestas positiva de los [inaudible], que eso normalmente no lo hago. O sea que probablemente la enfermedad, luego eso cuando lo revisemos esté en todos los sitios. Es un caso muy interesante. Otro para publicar, Roxy. Tengo uno muy parecido con un KRAS multifocal también, que ahora está con inmunoterapia y un KRAS O sea, que hoy de vez en cuando vemos los pacientes que no los tenemos muy bien etiquetados. No sé si vosotras tenéis más de esos multifocales. Y cuál es el perfil molecular. ¿Os acordáis? No, ahora mismo no. No, es muy difÃcil porque a veces estos multifocales, claro... Lo chulo serÃa pinchar en muchos sitios, pero es difÃcil de convencer al comité de que te pinchen varias para entender la biologÃa en distintas localizaciones. En la mayorÃa de veces tienes sólo uno de los nódulos pinchados. Oportunidades como esta que tengas una pieza con varios nódulos, pasa muy pocas veces. [EXTRANJERO] La paciente está de caras, que está por cierto ingresada, es una paciente que se le diagnosticó con el mediastino y un GGO multifocal evolutivo que se le han ido haciendo seguimiento, que no se sabÃa lo que era y acababa haciendo mediastino bulky con una vena cava, que al final no sabemos la evolución de estos pacientes, pero hay algunos que acaban haciendo evolucionista, se le diagnosticó por un ebus, un KRAS 2CC que hemos asumido que está también en el resto de las lesiones multifocales. Es curioso que sea una misma vÃa molecular, Bueno, yo creo que nos hemos pasado cinco minutos ya. Lo vamos a dejar aquà y nos vemos dentro de dos semanas con el siguiente caso. Muchas gracias. Gracias.
